Sindarabin
fludarabin
UPUTSTVO ZA LEK
Proizvođač: S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L.
Adresa: 11 Ion Mihalache Blvd., Bukurešt, Rumunija
Podnosilac zahteva: Actavis d.o.o.
Adresa: Đorđa Stanojevića 12, 11070 N. Beograd, Srbija
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.
Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta
Šta je lek Sindarabin i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Sindarabin
Kako se upotrebljava lek Sindarabin
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek Sindarabin
Dodatne informacije
Lek Sindarabin je intravenska injekcija ili infuzija koja zaustavlja rast novih ćelija raka. Sve ćelije u organizmu deobom stvaraju nove ćelije poput njih samih. Lek Sindarabin ulazi u ćelije raka i zaustavlja njihovo dalje deljenje.
Kod raka belih krvnih zrnaca (kao što je hronična limfocitna leukemija), organizam stvara mnoštvo abnormalnih belih krvnih zrnaca (limfocita), a limfni čvorovi počinju da rastu u različitim delovima tela. Abnormalna bela krvna zrnca ne mogu da obavljaju odbrambenu funkciju organizma i mogu potisnuti zdrave krvne
ćelije. To može dovesti do infekcija, smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca (anemije), stvaranja modrica,
ozbiljnog krvarenja ili čak otkazivanja funkcija organa. Za šta se lek Sindarabin primenjuje:
Lek Sindarabin se koristi u lečenju hronične limfocitne leukemije B-ćelije (B-cell chronic lymphocytic leukaemia – B-HLL) kod pacijenata sa zadovoljavajućom proizvodnjom zdravih krvnih ćelija.
Prvu terapiju lekom Sindarabin u lečenju hronične limfocitne leukemije trebalo bi započeti samo kod pacijenata kod kojih je bolest uznapredovala i koji imaju simptome u vezi sa bolešću ili dokaz o napredovanju bolesti.
Ako Vaša koštana srž ne funkcioniše dobro ili ako Vaš imuni sistem funkcioniše loše ili smanjenim intenzitetom, ili ako imate istoriju ozbiljnih infekcija.
Vaš lekar može da odluči da Vam ne da ovaj lek ili može preduzeti preventivne mere.
Obavestite svog lekara pre početka lečenja ako bilo šta od navedenog važi u Vašem slučaju.
Ovo mogu biti znaci smanjenja broja krvnih zrnaca, uzrokovani ili samom bolešću ili terapijom. Ovi
simptomi mogu da potraju i do godinu dana, bez obzira da li ste ranije koristili lek Sindarabin ili ne. Tokom terapije lekom Sindarabin Vaš imuni sistem takođe može napasti različite delove Vašeg organizma ili Vaša crvena krvna zrnca (naziva se „autoimuni poremećaji”). Ovakva stanja mogu biti opasna po život.
Ukoliko do njih dođe Vaš lekar će prekinuti terapiju i možda ćete dobiti drugu vrstu terapije kao što je transfuzija ozračenom krvi (vidi dole) i adrenokortikoidi.
Tokom terapije obavljaće se redovni testovi krvi i bićete detaljno praćeni dok se lečite lekom Sindarabin.
obavestite svog lekara.
Ako se lek Sindarabin koristi tokom dužeg vremenskog perioda, njegova dejstva na centralni nervni sistem nisu poznata. Međutim, pacijenti lečeni preporučenom dozom do 26 ciklusa terapije dobro su je podnosili. Kod pacijenata koji su primali doze četiri puta veće od preporučene, prijavljeni su slučajevi gubitka vida, kome i smrtnog ishoda. Činilo se da su neki od ovih simptoma odloženi, do 60 dana ili više posle prestanka terapije.
odmah obavestite svog lekara.
Ako je Vaša bolest veoma teška, Vaš organizam možda neće biti u stanju da oslobodi sve otpadne materije iz ćelija koje uništi lek Sindarabin. Ovo se naziva sindrom lize tumora i može da prouzrokuje otkazivanje bubrega i probleme sa srcem, već od prve nedelje terapije. Vaš lekar će to znati i može Vam dati druge lekove koji će pomoći da se spreči da do takvog stanja dođe.
obavestite svog lekara.
U slučaju da Vam je potrebna transfuzija, Vaš lekar će se postarati da dobijete samo krv koja je tretirana zračenjem. Zabeleženi su slučajevi ozbiljnih komplikacija, čak i smrtni ishod, pri transfuziji neozračenom krvi.
obavestite svog lekara.
- Ako Vam je potrebna vakcinacija, proverite sa svojim lekarom, zato što žive vakcine treba izbegavati u toku i posle lečenja lekom Sindarabin.
- Ako dojite ili planirate da dojite, ne smete započeti dojenje ili nastaviti s njim dok ste na terapiji lekom Sindarabin.
Ako imate probleme sa bubrezima ili imate više od 65 godina, obaviće Vam se redovni testovi krvi i/ili laboratorijski testovi kako bi se proverila Vaša bubrežna funkcija. Ako su bubrežni problemi koje imate ozbiljni neće Vam se propisati ovaj lek. (takođe vidite odeljak „Lek Sindarabin ne smete koristiti“
i odeljak 3.“Kako se koristi lek Sindarabin“)
Molimo obavestite svog lekara ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući lekove koji se dobijaju bez recepta. Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete sa uzimanjem bilo kog drugog leka.
Naročito je važno da obavestite svog lekara o:
Bezbednost i efikasnost leka Sindarabin nije ustanovljena kod dece. Stoga se upotreba ovog leka kod dece ne preporučuje.
Lek Sindarabin ne treba davati trudnicama budući da su eksperimenti na životinjama i veoma ograničena iskustva kod ljudi pokazala moguć rizik od abnormalnosti kod nerođenih beba, kao i rani pobačaj ili prevremeni porođaj.
Vaš lekar će pažljivo proceniti korist u odnosu na rizik terapije lekom Sindarabin zbog mogućeg rizika za nerođeno dete. Ako ste trudni, lek Sindarabin će Vam biti primenjen samo ako je to neophodno, prema proceni lekara.
Ne smete počinjati niti nastavljati sa dojenjem tokom terapije lekom Sindarabin, ovaj lek može uticati na rast i razvoj Vašeg deteta.
Pitajte lekara za savet pre nego što počnete sa upotrebom bilo kojih lekova.
Neki ljudi osećaju umor, slabost, poremećaj vida, postaju zbunjeni ili uznemireni ili imaju epileptične napade dok se leče lekom Sindarabin. Nemojte upravljati vozilom niti rukovati mašinama sve dok ne budete sigurni da lek na Vas nema takav uticaj.
Lek Sindarabin bi trebalo koristiti pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustva u lečenju raka.
Za informacije o pripremi rekonstituisanog ili razblaženog rastvora, vidite odeljak 6. Dalje informacije
/informacije za zdravstvene stručnjake.
Lek Sindarabin se daje u vidu rastvora kao injekcija ili, u najvećem broju slučajeva, kao infuzija.
Infuzija podrazumeva da se lek daje direktno u krvotok ukapavanjem u venu. Za jednu infuziju potrebno je oko 30 minuta.
Vaš lekar će se postarati da se lek Sindarabin ne da pored vene (paravenski). Međutim, u slučaju kada se to
dogodilo nisu zabeleženi ozbiljni lokalni neželjeni događaji.
Doza koju dobijate zavisi od površine Vašeg tela. Ona se meri u kvadratnim metrima (m²) i izračunava je Vaš lekar na osnovu Vaše visine i telesne mase.
Primićete dozu koju je izračunao Vaš lekar jednom dnevno 5 dana uzastopno.
Koliko dugo će lečenje trajati zavisi od toga koliko je ono uspešno u Vašem slučaju i koliko dobro podnosite lek
Sindarabin. Naredni ciklus može da se odloži ako neželjena dejstva predstavljaju problem.
prema Vašem broju krvnih zrnaca i Vašem odgovoru na terapiju.
Doza može da se smanji ako neželjena dejstva predstavljaju problem.
Sindarabin se ne preporučuje za upotrebu kod dece.
proverila funkcija Vaših bubrega. Ako Vam bubrezi ne funkcionišu kako treba, dobićete manju dozu ovog leka. Ako je Vaša bubrežna funkcija značajno smanjena, neće Vam se propisati ovaj lek (takođe vidite odeljak ‘Ne koristite lek Sindarabin’).
Ako bilo koji deo rastvora leka Sindarabin dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom nosa ili usta, isperite taj deo
tela dobro sapunom i vodom. Ako rastvor dospe u oči, dobro ih isperite velikim količinama vode iz česme. Izbegavajte svako izlaganje udisanjem.
S obzirom da će Vam lek dati medicinska sestra ili lekar, malo je verovatno da ćete dobiti veću dozu od propisane. Ukoliko mislite da Vam je data prevelika doza, obratite se lekaru ili medicinskoj sestri.
Ako ste primili prekomernu dozu Vaš lekar će prekinuti terapiju i lečiti simptome. Velike doze mogu voditi ka značajno smanjenom broju krvnih zrnaca.
U slučaju leka Sindarabin date intravenskim putem zabeleženo je da prekomerna doza može prouzrokovati
gubitak vida, komu ili čak smrtni ishod.
Vaš lekar će propisati vreme kada treba da primite ovaj lek. Razgovarajte sa svojim lekarom što je pre moguće ako mislite da ste propustili bilo koju dozu.
Vi i Vaš lekar možete odlučiti da prekinete lečenje lekom Sindarabin ako neželjena dejstva postanu suviše teška. Ako imate bilo kakva dalja pitanja o korišćenju ovog leka, pitajte svog lekara ili farmaceuta.
Lek Sindarabin kao i drugi lekovi može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih. Ako niste sigurni koje su dole navedene neželjene reakcije, pitajte svog lekara da Vam objasni.
Neka neželjena dejstva mogu biti opasna po život.
Imate teškoće pri disanju, kašljete ili osećate bol u grudima sa ili bez groznice. Ovo mogu biti znaci
infekcije pluća;
Primetite bilo kakve neuobičajene modrice, jače krvarenje posle povrede nego što je uobičajeno ili ako Vam se čini da ste podložniji brojnim infekcijama. Ti problemi mogu biti prouzrokovani smanjenim brojem krvnih zrnaca. Takođe mogu voditi ka povećanom riziku od (ozbiljnih) infekcija, koje prouzrokuju organizmi koji obično ne prouzrokuju bolest kod zdravih osoba (oportunističke infekcije) uključujući zakasnelu reaktivaciju virusa, npr. Herpes zoster;
Primetite bol u slabinama, krv u mokraći ili smanjenu količinu mokraće. Ovo mogu biti znaci sindroma
lize tumora (pogledajte “Kada uzimate lek Sindarabin, posebno vodite računa”);
Ukoliko primetite reakciju kože i/ili sluzokože praćenu crvenilom, zapaljenjem, stvaranjem plikova ili raspadom tkiva. Ovo mogu biti znaci ozbiljnih alergijskih reakcija (Lyell-ov sindrom, Stevens-Johnson- ov sindrom);
Imate osećaj lupanja srca ili osećate bol u grudima. Ovo mogu biti znaci srčanih problema.
Kod malog procenta pacijenata obolelih od raka lečenih fludarabin-fosfatom razvili su se drugi tipovi raka krvi (mijelodisplastični sindrom – MDS, akutna mijeloidna leukemija – AML). Većina pacijenata sa ovim stanjima u nekom trenutku je lečena drugim lekovima protiv raka (alkilirajući agensi, npr. ciklofosfamid, hlorambucil) ili zračnom terapijom. Za njih je dobro poznato da nose rizik za razvoj sekundarnih tipova raka. Kod pacijanata koji su primali fludarabin-fosfat kao jedinu terapiju, razvoj MDS/AML nije bio veći nego inače.
Infekcije (neke od njih ozbiljne);
Infekcije usled oslabljenog imunog sistema (oportunističke infekcije);
Infekcije pluća (upala pluća) sa mogućim simptomima kao što su teškoće u disanju i/ili kašalj, sa ili bez povišene telesne temperature;
Smanjenje broja krvnih pločica (trombocitopenija) sa mogućnošću pojave modrica i krvarenja;
Smanjeni broj belih krvnih zrnaca (neutropenija);
Smanjeni broj crvenih krvnih zrnaca (anemija);
Kašalj;
Povraćanje, proliv, osećaj slabosti (mučnina);
Groznica;
Osećanje umora (zamor);
Slabost.
drugi tipovi raka krvi (mijelodisplastični sindrom – MDS, akutna mijeloidna leukemija AML). Većina pacijenata sa ovim stanjima u nekom trenutku je lečena drugim lekovima protiv raka (alkilirajući agensi,
inhibitori topoizomeraze) ili zračnom terapijom.
Slabljenje koštane srži (mijelosupresija);
Ozbiljan gubitak apetita koji vodi ka gubitku telesne mase (anoreksija);
Ukočenost ili slabost udova (periferna neuropatija);
Poremećen vid;
Zapaljenje sluzokože usne duplje (stomatitis);
Osip na koži;
Oticanje usled prekomernog zadržavanja tečnosti (edem);
Zapaljenje sluzokože sistema za varenje od usta do anusa (mukozitis);
Drhtavica;
Opšte loše stanje;
Autoimuni poremećaj (pogledajte „Kada uzimate lek Sindarabin, posebno vodite računa“);
Sindrom lize tumora (pogledajte „Kada uzimate lek Sindarabin, posebno vodite računa“);
Konfuzija;
Toksično dejstvo na pluća: stvaranje ožiljaka na plućima (pulmonarna fibroza), zapaljenje pluća (pneumonitis), kratak dah (dispneja);
Krvarenje u stomaku ili crevima;
Abnormalni nivoi enzima jetre ili pankreasa.
Poremećaji limfnog sistema usled virusnih infekcija (Limfoproliferativni poremećaj vezan za EBV);
Ostale vrste raka na nivou krvi (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloidna leukemija);
Koma;
Epileptični napadi;
Uznemirenost;
Gubitak vida;
Zapaljenje ili oštećenje očnog nerva (optički neuritis, optička neuropatija);
Otkazivanje rada srca;
Nepravilni otkucaji srca (aritmija),
Rak kože;
Reakcije kože i/ili sluzokože u vidu crvenila, zapaljenja, plikova i oštećenja tkiva (Lyell-ov sindrom,
Stevens Johnson-ov sindrom);
Upala bešike koja može da izazove bol pri mokrenju i može dovesti do pojave krvi u mokraći (hemoragični cistitis).
Krvarenje u mozgu;
Krvarenje u plućima.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Čuvati van domašaja i vidokruga dece!
Lek se ne sme koristiti posle roka upotrebe označenog na bočici i kutiji. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.
Rok upotrebe neotvorene bočice: 4(četiri) godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblažen rastvor treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Hemijska i fizička stabilnost proizvoda rekonstituisanog sa vodom za injekcije potvrđena je za period od 8 sati na temperaturi do 25°C i 7 dana na temperaturi 5°C±3°C (od 2°C do 8°C), zaštićeno od svetlosti.
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skaldu sa važećim propisima.
Aktivna supstanca je fludarabin-fosfat.
Jedna bočica sadrži 50 mg fludarabin-fosfata.
1 mL rekonstituisanog ratsvora sadrži 25 mg fludarabin-fosfata.
Pomoćne supstance: manitol; natrijum-hidroksid (za podešavanje pH do 7,7)
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju. Beo do skoro beo liofilizat.
Nakon rekonstitucije rastvor je bistar do blago opalescentan, bezbojan do skoro bezbojan.
Staklena bočica, bezbojno staklo (tip I) zatvorena je gumenim zatvaračem, brombutil guma (tip I) i metalnom kapicom sa polipropilenskim poklopcem. Bočica može biti sa ili bez dodatnog, zaštitnog, providnog, plastičnog omotača.
Bočica je spakovana u složivu kartonsku kutiju.
Actavis d.o.o.,
Đorđa Stanojevića 12, 11070 N. Beograd, Srbija
S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd., Bukurešt, Rumunija
Maj 2014.
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
od 08.10.2014.
Lečenje hronične limfocitne leukemije B-ćelija (chronic lymphocytic leukaemia – HLL) kod pacijenata sa dovoljnim rezervama koštane srži.
Prva linija terapije lekom Sindarabin treba da bude inicirana samo kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadijum C) ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada pacijenti imaju simptome povezane sa bolešću ili evidenciju o progresiji bolesti.
Odrasli
Preporučuje se doza fludarabin-fosfata od 25 mg/m2 površine tela i ona se daje jednom dnevno 5 dana uzastopno svakih 28 dana intravenskim putem. U svaku bočicu se unese 2 mL vode za injekcije. Svaki mL
pripremljenog rastvora će sadržati 25 mg fludarabin-fosfata (pogledajte i deo Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka).
Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) pripremljenog rastvora se uvuče u špric. Za
intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblaži sa 10 mL 0,9 % natrijum-hlorida. Alternativno, potrebna doza uvučena u špric se može razblažiti sa 100 mL 0,9 % natrijum-hlorida i primeniti u infuziji u trajanju oko 30 minuta.
Trajanje terapije zavisi od ostvarenog uspeha i podnošljivosti leka.
Kod pacijenta sa HLL, lek Sindarabin treba davati dok se ne postigne najbolji odgovor (kompletna ili parcijalna remisija, obično 6 ciklusa), a onda se obustavlja primena leka.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa renalnim oštećenjem
Doze bi trebalo da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom renalnom funkcijom. Ako je klirens kreatinina između 30 mL/min i 70 mL/min, dozu treba smanjiti do 50 % i treba vršiti neprekidan hematološki nadzor kako bi se procenila toksičnost (videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Lečenje lekom Sindarabin je kontraindikovano ako je klirens kreatinina < 30 mL/min (videti deo
Kontraindikacije).
Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem
Podaci vezani za upotrebu fludarabin-fosfata kod pacijenata sa hepatičkim oštećenjem nisu poznati. U ovoj grupi pacijenata lek Sindarabin bi trebalo oprezno koristiti.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost fludarabin-fosfata kod dece nije utvrđena. Stoga se kod dece ne preporučuje njegovo korišćenje.
Stariji pacijenti
S obzirom da su podaci o korišćenju fludarabin-fosfata kod starijih (> 75 godina) ograničeni, pri davanju leka Sindarabin ovim pacijentima, treba biti pažljiv.
Kod pacijenata starijih od 65 godina, klirens kreatinina trebalo bi izmeriti, pogledajte „Pacijenti sa renalnim oštećenjem“ i deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.
Način primene leka
Lek Sindarabin treba davati pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u primeni antineoplastične terapije. Jasno je preporučeno da se lek Sindarabin daje samo intravenski. Nisu zabeleženi slučajevi kod kojih je pri korišćenju fludarabin-fosfata paravenski došlo do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, nenamernu paravensku primenu, potrebno je izbegavati.
Za instrukcije o pripremi rastvora leka pre primene pogledati deo Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
Oštećenje bubrega sa klirensom kreatinina < 30 mL/min
Dekompenzovana hemolitička anemija
Laktacija
Mijelosupresija
Teška supresija koštane srži, odnosno anemija, trombocitopenija i neutropenija, prijavljena je kod pacijenta lečenih fludarabin-fosfatom. U studiji faze I intravenske primene, obavljenoj na odraslim pacijentima koji boluju od solidnog tumora, prosečno vreme do najniže tačke bilo je 13 dana (kretalo se od 3-25 dana) kod granulocita i 16 dana (od 2-32 dana) kod trombocita. Većina pacijenata imala je hematološke poremećaje pre početka lečenja ili zbog same bolesti ili kao posledicu prethodne mijelosupresivne terapije.
Može se zapaziti kumulativna mijelosupresija. Iako je hemioterapijom-izazvana mijelosupresija često reverzibilna, primena fludarabin-fosfata zahteva brižljiv hematološki nadzor.
Lek Sindarabin je snažan antineoplastik sa potencijalno značajnim toksičnim neželjenim dejstvima. Pacijente na terapiji treba pažljivo pratiti zbog znakova hematološke i nehematološke toksičnosti. Preporučuje se
periodična analiza periferne krvne slike radi otkrivanja razvoja anemije, neutropenije i trombocitopenije.
Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije ili aplazije kostne srži koja je dovela do pancitopenije, a nekad i do smrtnog ishoda, zabeleženo je kod odraslih pacijenata. Trajanje klinički značajne citopenije u zabeleženim slučajevima kretalo se od oko 2 meseca do oko godinu dana. Ove epizode dešavale su se i kod prethodno lečenih i kod nelečenih pacijenata. Kao i kod drugih citotoksičnih lekova, treba biti obazriv pri korišćenju fludarabin- fosfata, kada se razmatra dalje skupljanje uzorka matičnih ćelija hematopoeze.
Poremećaji autoimunog sistema
Bez obzira na eventualnu prethodnu istoriju autoimunih procesa ili Coombs test statusa, zabeleženi su autoimuni poremećaji, opasni po život, a ponekad i fatalni (pogledajte deo Neželjena dejstva) tokom i posle lečenja fludarabin-fosfatom. Kod većine pacijenata koji su imali hemolitičku anemiju razvio se rekurentan hemolitički proces posle ponovnog
lečenja fludarabin-fosfatom. Pacijenti lečeni lekom Sindarabin treba da budu pažljivo praćeni kako bi se uočili znaci hemolize.
Prekid lečenja lekom Sindarabin preporučuje se u slučaju hemolize. Transfuzija krvi (ozračene, videti „Reakcija odbacivanja transplantata povezana sa transfuzijom“ ispod) i adrenokortikoidni preparati su najčešće mere lečenja autoimune hemolitičke anemije.
Neurotoksičnost
Efekat hronične primene fludarabin-fosfata na centralni nervni sistem nije poznat. Pacijenti su podnosili preporučenu i.v. dozu, u nekim studijama tokom relativno dugih perioda lečenja (do čak 26 ciklusa terapije). Pacijente treba brižljivo pratiti kako bi se uočili znaci neuroloških dejstava.
Kada je korišćena u velikim dozama u studijama koje su pratile opseg doziranja kod pacijenata sa akutnom
leukemijom, intravenska primena fludarabin-fosfata bila je povezana sa ozbiljnim neurološkim efektima, uključujući slepilo, komu ili smrtni ishod. Simptomi su se pojavljivali u periodu od od 21. do 60. dana od poslednje doze. Ova teška toksičnost centralnog nervnog sistema pojavila se kod 36 % pacijenata koji su lečeni intravenski u dozama koje su bile otprilike četiri puta veće (96 mg/m²/dan za 5 – 7 dana) nego doze preporučene za lečenje HLL. Kod pacijenata koji su primali terapiju u dozama koje se proporučuju za HLL, do teške
toksičnosti centralnog nervnog sistema dolazilo je retko (koma, epinapadi, uznemirenost) ili povremeno (konfuzija) (pogledati deo Neželjena dejstva).
U postmarketinškom iskustvu, zabeleženo je da se neurotoksičnost javljala ranije ili kasnije nego u kliničkim
studijama.
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora zabeležen je kod HLL pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem. S obzirom da Sindarabin može da izazove odgovor već u prvoj nedelji lečenja, treba preduzeti mere predostrožnosti kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja ove komplikacije.
Reakcija odbacivanja transplantata povezana sa transfuzijom
Reakcija odbacivanja transplantata povezana sa transfuzijom (reakcija imunokompetentnih limfocita, transfuzijom prenetih na domaćina) primećena je posle transfuzije neozračenom krvi kod pacijenata koji su lečeni fludarabin-fosfatom. Fatalni ishod kao posledica ove reakcije zabeležen je u veoma velikom broju slučajeva. Stoga, da bi se rizik od reakcije odbacivanja transplantata povezane sa transfuzijom, sveo na najmanju
moguću meru, pacijenti kojima je potrebna transfuzija krvi i koji primaju ili su primali terapiju lekom Sindarabin treba da primaju samo ozračenu krv.
Karcinom kože
Pogoršanje ili razbuktavanje već postojećih lezija karcinoma kože, kao i novi početak karcinoma kože, zabeleženi su kod nekih pacijenata tokom ili posle terapije fludarabin-fosfatom.
Narušeno zdravstveno stanje
Kod pacijenata čije je zdravstveno stanje narušeno, lek Sindarabin treba davati oprezno i posle pažljivog razmatranja eventualnih rizika i koristi. To se naročito odnosi na pacijente sa ozbiljnim oštećenjem funkcije koštane srži (trombocitopenija, anemija, i/ili granulocitopenija), imunodeficijencijom ili istorijom oportunističkih infekcija.
Renalno oštećenje
Ukupan telesni klirens osnovnog plazma metabolita 2-F-ara-A pokazuje povezanost sa klirensom kreatinina, čime se pokazuje značaj renalnog puta izlučivanja radi eliminacije jedinjenja. Kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom zabeležen je porast ukupne telesne izloženosti (PIK od 2F-ara-A). Postoje ograničeni klinički podaci o pacijentima sa oštećenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina < 70 mL/min).
Lek Sindarabin se mora davati sa oprezom pacijentima sa renalnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem renalne funkcije (klirens kreatinina između 30 mL/min i 70 mL/min), dozu treba smanjiti do 50 %, a pacijenta treba pažljivo pratiti (pogledajte deo Doziranje i način primene). Lečenje lekom Sindarabin je kontraindikovano ako je klirens kreatinina < 30 mL/min (pogledajte deo Kontraindikacije).
Starija lica
S obzirom da su podaci o upotrebi fludarabin-fosfata kod starijih lica (> 75 godina) ograničeni, treba biti obazriv pri davanju leka Sindarabin ovim pacijentima (pogledajte takođe deo Doziranje i način primene).
Kod pacijenata starijih od 65 godina, treba izmeriti klirens kreatinina pre početka terapije, pogledati „Pacijenti sa
renalnim oštećenjem“ i deo Doziranje i način primene.
Trudnoća
Lek Sindarabin ne treba primenjivati u trudnoći osim ako je neophodno (na primer, situacije opasne po život, ukoliko sigurnija terapija koja ne ugrožava terapijsku korist nije na raspolaganju, ako terapiju nije moguće izbeći). Može da izazove oštećenje fetusa (pogledati delove Primena u periodu trudnoće i dojenja i Pretklinički
podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Lekar može uzeti u razmatranje
propisivanje leka Sindarabin kod trudnica samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus. Za vreme terapije lekom Sindarabin, žene treba da izbegavaju mogućnost trudnoće.
Žene u reproduktivnom dobu moraju biti obaveštene o potencijalnoj opasnosti po fetus.
Kontracepcija
Žene i muškarci u reproduktivnom dobu moraju koristiti kontraceptivne mere tokom i bar 6 meseci posle prestanka lečenja (pogledati deo Primena u periodu trudnoće i dojenja).
Vakcinacija
Za vreme i posle terapije lekom Sindarabin treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama.
Opcije povlačenja posle početnog lečenja lekom Sindarabin
Prelazak sa početnog lečenja lekom Sindarabin na hlorambucil kod pacijenata koji ne reaguju na lek Sindarabin treba izbegavati obzirom da je većina pacijenata koji su bili rezistentni na lek Sindarabin, pokazala rezistenciju i na hlorambucil.
Pomoćne supstance
Svaka bočica leka Sindarabin 50 mg prašak za injekciju/infuziju sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg), tj. u suštini je „bez natrijuma“.
U kliničkim ispitivanjima u kojima je korišćen fludarabin-fosfat intravenski, u kombinaciji sa pentostatinom (deoksikoformicinom) za lečenje refraktorne hronične limfocitne leukemije (chronic lymphocytic leukaemia – HLL), zabeležena je neprihvatljivo visoka učestalost fatalne plućne toksičnosti. Stoga se korišćenje leka Sindarabin u kombinaciji sa pentostatinom ne preporučuje.
Dipiridamol i ostali inhibitori preuzimanja adenozina mogu smanjiti terapijsku efikasnost leka Sindarabin. Kliničke studije i in vitro eksperimenti pokazali su da su se tokom korišćenja fludarabin-fosfata u kombinaciji sa
citarabinom intracelularna pik koncentracija i intracelularna izloženost Ara-CTP (aktivni metabolit citarabina) povećali kod ćelija leukemije. To nije uticalo na koncentracije Ara-C u plazmi niti na stopu eliminacije Ara- CTP.
Plodnost
Žene u reproduktivnom dobu moraju biti obaveštene o potencijalnoj opasnosti po fetus.
Seksualno aktivni muškarci i žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti efikasne kontraceptivne mere tokom i bar 6 meseci posle prestanka lečenja (pogledati deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Trudnoća
Pretklinička istraživanja na pacovima pokazala su da fludarabin-fosfat i/ili njegovi metaboliti prolaze placentu. Rezultati intravenskog ispitivanja embriotoksičnosti kod pacova i zečeva ukazuju na embrioletalni i teratogeni potencijal u terapijskim dozama (pogledati deo Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).
Postoje veoma ograničeni podaci o upotrebi fludarabin-fosfata u prvom trimestru trudnoće.
Lek Sindarabin ne treba primenjivati u trudnoći osim ako je neophodno (na primer, situacije opasne po život, ukoliko sigurnija terapija koja ne ugrožava terapijsku korist nije na raspolaganju, ako terapiju nije moguće izbeći). Sindarabin ima potencijal da ošteti fetus. Lekar može uzeti u razmatranje propisivanje leka Sindarabin kod trudnica samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko.
Međutim, postoje dokazi iz pretkliničkih podataka da se fludarabin-fosfat i/ili metaboliti prenose iz majčine krvi u mleko.
Zbog potencijalnih teških neželjenih dejstava leka Sindarabin kod odojčadi, Sindarabin je kontraindikovan kod dojilja (pogledati deo Kontraindikacije).
Lek Sindarabin može smanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama, s obzirom da su primećeni zamor, slabost, konfuzija, epinapadi, uznemirenost i poremećaji vida.
Na osnovu iskustva u korišćenju fludarabin-fosfata, najčešći neželjeni događaji uključuju mijelosupresiju (neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju), infekcije uključujući pneumoniju, kašalj, groznicu, zamor, slabost, mučninu, povraćanje i dijareju. Ostali događaji koji su često zabeleženi uključuju drhtavicu, edeme, slabost, perifernu neuropatiju, poremećaje vida, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i osip kože. Ozbiljne oportunističke infekcije javljale su se kod pacijenata lečenih fludarabin-fosfatom. Zabeleženi su i smrtni ishodi usled ozbiljnih neželjenih događaja.
U donjoj tabeli prikazani su neželjeni događaji po MedDRA sistemu grupa organa (MedDRA system organ classes – MedDRA SOCs). Učestalost se zasniva na podacima iz kliničkih studija bez obzira na uzročno- posledičnu vezu sa fludarabin-fosfatom. Retke neželjene reakcije su uglavnom ustanovljene u periodu posle dobijanja dozvole za promet leka.
Organski sistem | Veoma česta ≥ 1/10 | Česta ≥ 1/100 do < 1/10 | Povremena ≥ 1/1000 do < 1/100 | Retka ≥ 1/10 000 do < 1/1000 | Nepoznata |
Infekcije i infestacije | Infekcije / Oportunističke infekcije (latentno reaktiviranje virusa, npr. progresivna multifokalna leukoencefalo- patija, Herpes Zoster virus, Epstein-Barr | Limfoprolifera -tivni poremećaj (povezan sa EBV) |
virus), pneumonija | |||||
Neoplazme, benigne, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe) | Mijelodisplazni sindrom i akutna mijeloidna leukemija (povezana sa prethodnim, istovremenim ili naknadnim lečenjem alkilirajućim agensima, inhibitorima topoizomeraze ili zračenjem) | ||||
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema | Neutropenija, anemija, trombocitopeni ja | Mijelosupresija | |||
Imunološki poremećaji | Autoimuni poremećaj (uključujući autoimunu hemolitičku anemiju, Evanov sindrom, trombocitope- nijsku purpuru, stečenu hemofiliju pempfigus) | ||||
Poremećaji metabolizma i ishrane | Anoreksija | Sindrom lize tumora (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju, metaboličku acidozu, hiperkalijemiju, hipokalcijemiju, hiperurikemiju, hematuriju, uratnu |
kristaluriju, hiperfosfatemiju) | |||||
Poremećaji nervnog sistema | Periferna neuropatija | Konfuzija | Koma, epinapadi, uznemirenost | Krvarenje u mozgu | |
Poremećaji na nivou oka | Poremećaji vida | Slepilo, optički neuritis, optička neuropatija | |||
Kardiološki poremećaji | Insuficijencija srca, aritmija | ||||
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Kašalj | Plućna toksičnost (uključujući plućnu fibrozu, pneumonitis, dispneju) | Krvarenje u plućima | ||
Gastrointesti- nalni poremećaji | Povraćanje, dijareja, mučnina | Stomatitis | Gastrointestina- lno krvarenje, abnormalni enzimi pankreasa | ||
Hepatobilijarni poremećaji | Abnormalni hepatički enzimi | ||||
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | Ospa | Kancer kože, toksična epidermalna nekroliza (Lyell tipa), Stevens- Johnson sindrom | |||
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | Hemoragični cistitis | ||||
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Groznica, zamor, slabost | Edem, mukozitis, jeza, slabost |
Naveden je najbolji MedDRA termin kojim se opisuje određena reakcija. Sinonimi ili povezana stanja nisu navedeni, ali bi ih trebalo uzeti u obzir.
Neželjena dejstva predstavljena su prema MedDRA, verzija 12.0.
U okviru svakog grupisanja učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su po težini, od najtežih do najlakših.
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
l: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Velike doze fludarabin-fosfata date intravenski povezivane su sa ireverzibilnom toksičnošću centralnog nervnog sistema koji karakteriše odloženo slepilo, koma i smrtni ishod. Visoke doze takođe su povezane sa ozbiljnom trombocitopenijom i neutropenijom usled supresije koštane srži. Ne postoji nijedan poznat antidot kod predoziranja fludarabin-fosfata. Lečenje se sastoji od prekida uzimanja leka i suportivne terapije.
Manitol;
Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH do 7,7).
Ne sme se mešati sa drugim lekovima osim sa onima koji se pominju u delu Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.
Rok upotrebe neotvorene bočice: 4 (četiri) godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblažen rastvor treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.Hemijska i fizička stabilnost proizvoda rekonstituisanog sa vodom za injekcije potvrđena je za period od 8 sati na temperaturi do 25°C i 7 dana na temperaturi 5°C±3°C (od 2°C do 8°C), zaštićeno od svetlosti.
Čuvati na temeperaturi do 25°C.
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije videti u odeljku Rok upotrebe.
Staklena bočica, bezbojno staklo (tip I) zatvorena je gumenim zatvaračem, brombutil guma (tip I) i metalnom kapicom sa polipropilenskim poklopcem. Bočica može biti sa ili bez dodatnog, zaštitnog, providnog , plastičnog omotača.
Bočica je spakovana u složivu kartonsku kutiju.
Priprema rastvora za intravensku primenu
Lek Sindarabin treba pripremati za intravensku upotrebu dodavanjem vode za injekcije u aseptičnim uslovima. Pri rastvaranju sa 2 mL sterilne vode za injekcije, liofilizat treba potpuno rastvoriti za 15 sekundi ili manje.
Svaki mL pripremljenog rastvora će sadržati 25 mg fludarabin-fosfata, 25 mg manitola, i natrijum-hidroksida (za podešavanje pH do 7,7). Vrednosti pH pripremljenog rastvora je 7,2 – 8,2.
Razblaženje
Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) uvlači se u špric.
Kod intravenske bolus injekcije ova doza se dalje razblaži sa 10 mL 0,9 % rastvora natriju-hlorida. Alternativno, kao infuzija, doza može da se razblaži u 100 mL 0,9 % rastvora natrijum-hlorida i davati kao infuziju u roku od otprilike 30 minuta.
U kliničkim studijama, rastvor se razblažuje u 100 mL ili 125 mL 5 % glukoze ili 0,9 % natrijum-hlorida.
Pregled pre upotrebe
Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan. Pre upotrebe treba da se vizuelno pregleda.
Koristi se samo bistar i bezbojan rastvor bez čestica. Lek Sindarabin se ne sme koristi u slučaju oštećene ambalaže.
Rukovanje i odlaganje
Trudnice ne bi trebalo da rukuju lekom Sindarabin.
Treba poštovati procedure za pravilno rukovanje prema važećim propisima za citotoksične lekove.
Treba obratiti pažnju na rukovanje i pripremu rastvora leka Sindarabin. Preporučuje se upotreba lateks rukavica i zaštitnih naočara da bi se izbeglo izlaganje u slučaju lomljenja bočice ili drugog nehotičnog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, površinu treba dobro oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa očima treba ih dobro isprati obilnom količinom vode. Treba izbegavati izlaganje inhalacijom.
Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljeni lek, prosut sadržaj ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.