Početna stranica Početna stranica

Bortezomib PharmaS
bortezomib

UPUTSTVO ZA LEK


Bortezomib PharmaS, 3,5mg, prašak za rastvor za injekciju bortezomib


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje su važne za Vas.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Bortezomib PharmaS i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što primite lek Bortezomib PharmaS

  3. Kako se primenjuje lek Bortezomib PharmaS

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Bortezomib PharmaS

  6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

  1. Šta je lek Bortezomib PharmaS i čemu je namenjen

    Lek Bortezomib PharmaS sadrži aktivnu supstancu bortezomib, takozvani „inhibitor proteazoma“. Proteazomi igraju važnu ulogu u kontroli ćelijskog rasta i funkcija. Utičući na njihovu funkciju, bortezomib može da ubija tumorske ćelije.


    Lek Bortezomib PharmaS se koristi u tretmanu multiplog mijeloma (rak koštane srži) kod pacijenata starijih od 18 godina:

    • samostalno (u monoterapiji), ili u kombinaciji sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u

      lipozome ili deksametazonom kod pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja (progrediranja) bolesti nakon što su primili bar jednu terapiju i kod kojih je transplantacija koštane srži bila neuspešna ili nije pogodna

    • u kombinaciji sa lekovima koji sadrže melfalan ili prednizon, za pacijente čija bolest prethodno nije lečena i koji ne ispunjavaju uslove za primenu visokih doza lekova za hemoterapiju uz transplantaciju koštane srži

    • u kombinaciji sa deksametazonom ili u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom, kod pacijenata čija bolest nije lečena i pre dobijanja hemoterapije u visokim dozama uz transplantaciju koštane srži (indukciona terapija).


      Lek Bortezomib PharmaS se koristi za terapiju limfoma mantle ćelija (tip malignog tumora koji zahvata limfne čvorove), u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, kod pacijenata starijih od 18 godina čija bolest prethodno nije lečena i koji nisu pogodni za transplantaciju koštane srži.


  2. Šta treba da znate pre nego što primite lek Bortezomib PharmaS

    Recite Vašem lekaru ako uzimate druge lekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosetljivi ste na lekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.


    Lek Bortezomib PharmaS ne smete primati:


    • ukoliko ste alergični na aktivnu supstancu bortezomib, bor, ili bilo koju od pomoćnih materija (navedene u Odeljku 6)

    • ukoliko imate teže poremećaje funkcije srca ili pluća.


      Upozorenja i mere opreza


      Obavestite Vašeg lekara ako ste ikad imali:

      • mali broj crvenih ili belih krvnih zrnaca

      • probleme sa krvarenjem i/ili smanjen broj trombocita u Vašoj krvi

      • dijareju (proliv), konstipaciju (zatvor), mučninu ili povraćanje

      • nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost

      • probleme sa bubrezima

      • umerena do teška oboljenja jetre

      • ukočenost, trnjenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija) u prošlosti

      • probleme sa srcem i krvnim pritiskom

      • nedostatak daha ili kašalj

      • napade (konvulzije)

      • herpes zoster (promene na koži lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)

      • simptome lize (razaranja) tumora, kao što su grčevi u mišićima, slabost u mišićima, konfuzija, gubitak vida, smetnje pri disanju ili otežano disanje (nedostatak daha)

    • gubitak pamćenja, otežano razmišljanje, poteškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci ozbiljne infekcije mozga i Vaš lekar može predložiti dalja ispitivanja i praćenje.


    Pre i tokom Vašeg lečenja lekom Bortezomib PharmaS, moraćete redovno da radite laboratorijske analize krvi, kako biste mogli da kontrolišete broj krvnih ćelija.

    Ukoliko imate limfom mantle ćelija, i uz lek Bortezomib PharmaS dobijate rituksimab, trebalo bi da se obratite Vašem lekaru u slučaju da:


    • mislite da imate, ili ste nekada imali hepatitis (infektivno oboljenje jetre). U nekoliko slučajeva, pacijenti koji su imali hepatitis B, mogu imati remisiju (ponovno vraćanje bolesti), što nekada može

      biti fatalno. Ukoliko ste nekada imali hepatitis B infekciju, trebalo bi da lekar pažljivo utvrdi da li postoje znaci aktivne infekcije.


      Morate pročitati Uputstva za lek svih lekova koje dobijate uz lek Bortezomib PharmaS, kako biste se informisali o merama opreza koje treba da preduzmete pre otpočinjanja primene terapije lekom Bortezomib PharmaS. Ako dobijate talidomid, potrebno je da uradite test na trudnoću i da obratite posebnu pažnju na sprečavanje začeća (pogledajte odeljak “Trudnoća, dojenje i plodnost“).


      Deca i adolescent

    • Lek Bortezomib PharmaS ne treba koristiti kod dece i adolescenata, pošto je nepoznato kako će lek delovati na njih.


    Drugi lekovi i Bortezomib PharmaS


    Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste donedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.


    Obavezno recite Vašem lekaru ukoliko koristite lekove koji sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci:

    • ketokonazol, koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija

    • ritonavir, koji se koristi u terapiji HIV infekcije

    • rifampicin, antibiotik koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija

    • karbamazepin, feniton ili fenobarbital, koji se koriste u terapiji epilepsije

    • kantarion (Hypericum perforatum), koji se koristi kod depresije ili drugih stanja

    • oralne antidijabetike.


    Trudnoća, dojenje i plodnost


    Lek Bortezomib PharmaS ne smete primenjivati ako ste trudni, osim ako to nije apsolutno neophodno.


    Žene, kao i muškarci koji primaju lek Bortezomib PharmaS moraju primenjivati efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i 3 meseca nakon završetka lečenja. Ukoliko, uprkos ovim merama, dođe do trudnoće, odmah obavestite Vašeg lekara.


    Ne smete da dojite tokom primene lekom Bortezomib PharmaS. Razgovarajte sa Vašim lekarom kada je bezbedno ponovo otpočeti dojenje po završetku lečenja.


    Talidomid dovodi do defekta ploda i smrti fetusa. Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa talidomidom, morate slediti program namenjen prevenciji trudnoće za vreme uzimanja talidomida (videti Uputstvo za lek talidomid).


    Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama


    Lek Bortezomib PharmaS može uzrokovati zamor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućenje vida. Nemojte voziti ili rukovati alatom i mašinama ukoliko osetite ova neželjena dejstva; čak i ukoliko ih nemate, budite oprezni.


  3. Kako se primenjuje lek Bortezomib PharmaS

    Vaš lekar će prilagoditi dozu leka Bortezomib PharmaS prema Vašoj visini i telesnoj masi (telesna površina).

    Uobičajena početna doza leka Bortezomib PharmaS je 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno. Vaš lekar može izmeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa, zavisno od Vašeg odgovora na lečenje i stepena ispoljavanja određenih neželjenih dejstava, kao i od Vašeg opšteg zdravstvenog stanja (npr. ako imate neko od oboljenja jetre).


    Progresivni multipli mijelom


    Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u monoterapiji, dobićete intravenski ili supkutano 4 doze ovog leka, 1., 4., 8. i 11. dana terapijskog ciklusa, nakon čega sledi desetodnevni period bez terapije. Ovaj period od ukupno 21 dana (3 nedelje) odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete dobiti maksimalno 8 ciklusa (24 nedelje).


    Lek Bortezomib PharmaS Vam takođe može biti primenjen zajedno sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome ili deksametazonom.


    Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje zajedno sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome, dobićete lek Bortezomib PharmaS intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu lečenja koji traje 21 dan, dok će pegilovani doksorubicin inkorporiran u lipozome u dozi od 30 mg/m2 kao intravenska infuzija biti primenjen 4. dana terapijskog ciklusa, nakon injekcije bortezomiba.

    Možete dobiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa (24 nedelje terapije).


    Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje zajedno sa deksametazonom, dobićete ovaj lek intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, dok će se deksametazon u dozi od 20 mg primeniti oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 21 dan.

    Možete primiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa (24 nedelje terapije).


    Prethodno nelečeni multipli mijelom

    Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma, i ukoliko niste predviđeni za transplantaciju koštane srži, primaćete lek Bortezomib PharmaS zajedno sa još dva druga leka: melfalanom i prednizonom.

    U tom slučaju, dužina trajanja terapijskog ciklusa će biti 42 dana (6 nedelja). Dobićete 9 terapijskih ciklusa (54 nedelje):

    • U periodu od 1. do 4. ciklusa, lek Bortezomib PharmaS se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana.

    • U periodu od 5. do 9. ciklusa, lek Bortezomib PharmaS se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana.

      Melfalan (u dozi od 9 mg/m2) i prednizon (60 mg/m2) se uzimaju oralno, 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje tokom svakog terapijskog ciklusa.


      Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma i predviđeni ste za transplantaciju koštane srži, primaćete lek Bortezomib PharmaS intravenski ili supkutano zajedno sa deksametazonom, ili deksametazonom i talidomidom, kao početnu (indukcionu) terapiju.


      Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje zajedno sa deksametazonom, lek Bortezomib PharmaS ćete primati intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, a deksametazon ćete uzimati oralno u dozi od 40 mg, i to 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 21 dan.

      Možete dobiti maksimalno 4 terapijska ciklusa (12 nedelja terapije).


      Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom, trajanje jednog terapijskog ciklusa iznosi 28 dana (4 nedelje).

      Deksametazon u dozi od 40 mg se uzima oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9.,10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 28 dana; talidomid se uzima oralno u dozi od 50 mg do 14. dana prvog ciklusa, i ukoliko se dobro podnosi, doza talidomida se povećava na 100 mg u periodu od 15.-28. dana i dalje se može povećavati do 200 mg dnevno, počev od drugog terapijskog ciklusa pa nadalje.

      Možete primiti maksimalno 6 terapijskih ciklusa (24 nedelje terapije).


      Prethodno nelečeni limfom mantle ćelija

      Ukoliko prethodno niste bili lečeni od limfoma mantle ćelija, primićete lek Bortezomib PharmaS intravenski ili supkutano zajedno sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.

      Lek Bortezomib PharmaS se primenjuje intravenski ili supkutano 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi period odmora bez primene leka do 21. dana. Ovaj period od 21 dan se smatra jednim terapijskim ciklusom. Možete primiti maksimalno 8 ciklusa (24 nedelje).


      Sledeći lekovi se primenjuju 1. dana svakog terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib PharmaS, kao intravenska infuzija:

      • rituksimab, u dozi od 375 mg/m2, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2 i doksorubicin u dozi od 50 mg/m2

      • prednizon se uzima oralno u dozi od 100 mg/m2, 1., 2., 3., 4. i 5. dana terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib PharmaS.


    Kako se primenjuje lek Bortezomib PharmaS

    Ovaj lek je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Primićete lek Bortezomib PharmaS u specijalizovanoj medicinskoj ustanovi, pod nadzorom zdravstvenog stručnjaka sa iskustvom u davanju citotoksičnih lekova.

    Bortezomib PharmaS je u obliku praška i mora se rastvoriti pre primene. Ovo će uraditi zdravstveni radnik. Ovako pripremljen rastvor će Vam biti injektovan (primenjen) u venu ili ispod kože. Injektovanje u venu je veoma brzo, tokom 3 do 5 sekundi. Injektovanje u potkožno tkivo se obavlja u predelu butine ili trbuha.


    Ako ste primili više leka Bortezomib PharmaS nego što treba


    Ukoliko ste primili veću dozu leka Bortezomib PharmaS nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom!


    S obzirom na to da će Vam ovaj lek primeniti zdravstveni radnik, lekar ili medicinska sestra, malo je verovatno da može doći do predoziranja.

    Ukoliko ipak dođe do predoziranja, Vaš lekar će pratiti eventualnu pojavu neželjenih dejstava kod Vas.


  4. Moguća neželjena dejstva

    Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna.


    Ukoliko se lek Bortezomib PharmaS kod Vas primenjuje u terapiji multiplog mijeloma ili limfoma mantle

    ćelija, odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite neki od sledećih simptoma:


    • grčevi mišića, mišićna slabost

    • konfuzija, slabljenje vida koje može napredovati do gubitka vida, slepilo, napadi (konvulzije), glavobolja

    • kratak dah, otok stopala ili promene srčanog ritma, visok krvni pritisak, zamor, nesvestica

    • kašalj i otežano disanje ili stezanje u predelu grudi.


      Terapija lekom Bortezomib PharmaS, veoma često može izazvati smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i trombocita u krvi. Stoga je neophodno sprovođenje redovnih laboratorijskih analiza krvi pre i tokom terapije lekom Bortezomib PharmaS, kako bi se redovno proveravao broj krvnih zrnaca. Možda će doći do smanjenja broja:


    • trombocita (krvnih pločica), zbog čega možete biti skloniji pojavljivanju modrica, ili krvarenja bez vidljivih povređivanja (npr. krvarenje iz creva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozga ili jetri)

    • crvenih krvnih zrnaca, što može uzrokovati anemiju, sa simptomima sličnim zamoru i bledilo obraza

    • belih krvnih zrnaca, usled čega možete biti podložniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

      Ukoliko primate lek Bortezomib PharmaS radi lečenja multiplog mijeloma, moguća neželjena dejstva su navedena u daljem tekstu:


      Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

    • osetljivost, ukočenost, peckanje ili senzacije žarenja kože, ili bol u šakama ili stopalima, usled oštećenja nerava

    • smanjenje broja crvenih i/ili belih krvnih zrnaca (videti gore)

    • groznica

    • mučnina ili povraćanje, gubitak apetita

    • konstipacija, sa ili bez nadimanja (može biti teška)

    • proliv: ako se pojavi, važno je da pijete više vode nego obično. Vaš lekar Vam može dati još neki lek za kontrolu proliva

    • zamor, osećaj slabosti

    • bol u mišićima, bol u kostima


      Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

    • nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može dovesti do nesvestice

    • visok krvni pritisak

    • smanjena funkcija bubrega

    • glavobolja

    • opšti osećaj malaksalosti, bol, vertigo, nesvestica, osećaj slabosti ili gubitak svesti

    • drhtavica

    • infekcije, uključujući pneumoniju, respiratorne infekcije, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa iskašljavanjem, simptomi slični gripu

    • herpes zoster (promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)

    • bol u grudima ili kratak dah prilikom fizičke aktivnosti (vežbanja)

    • različite forme osipa

    • svrab, izrasline na koži ili suva koža

    • crvenilo lica ili popucali kapilari

    • crvenilo kože

    • dehidratacija

    • gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi (flatulencija), bol u predelu želuca, krvarenje iz creva ili

      želuca

    • promenjena funkcija jetre

    • ranice u ustima ili na usnama, suva usta, ulceracije u ustima ili bol u grlu

    • gubitak telesne mase, gubitak čula ukusa

    • mišićni grčevi, mišićni spazmi, mišićna slabost, bol u leđima ili ekstremitetima

    • zamućen vid

    • infekcije spoljašnjeg omotača oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis)

    • krvarenje iz nosa

    • teški poremećaji sna i spavanja, preznojavanje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili agitacija, promene mentalnog statusa, dezorijentacija

    • pojava otoka, uključujući predeo oko očiju i drugih delova tela


      Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek)

    • srčana slabost, srčani udar (infarkt), bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam

    • otkazivanje bubrega

    • zapaljenje vena, pojava krvnih ugrušaka u venama i plućima

    • problemi sa zgrušavanjem krvi

    • oslabljena cirkulacija

    • zapaljenje srčane maramice ili pojava tečnosti unutar nje

    • infekcije, uključujući infekcije urinarnog trakta, grip, infekcije virusom herpesa, infekcije uha i celulitis

    • pojava krvi u stolici, ili krvarenja iz mukoznih membrana, npr. usta, vagine

    • cerebrovaskularni poremećaji

    • paraliza, napadi (konvulzije), padovi, poremećaji kretanja, poremećene, izmenjene, ili smanjene čulne senzacije (dodira, sluha, ukusa, mirisa), poremećaji pažnje, drhtanje, mišićni trzaji

    • artritis, uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku i nogu, kao i vilice

    • poremećaji na nivou pluća, usled kojih organizam ne može preuzeti dovoljne količine kiseonika.

      Neki od ovih poremećaja uključuju probleme sa disanjem, kratak daha prilikom izvođenja

      fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, otežano ili dolazi do prestanka disanja, zviždanje u plućima

    • štucanje, poremećaji govora

    • pojačano ili smanjeno stvaranje mokraće (usled oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili krv/proteini u mokraći, zadržavanje tečnosti

    • promenjeno stanje svesti, konfuzija, oštećenje ili gubitak pamćenja

    • hipersenzitivnost (preosetljivost)

    • gubitak sluha, gluvoća ili zvonjava u ušima, osećaj neprijatnosti u ušima

    • hormonski poremećaji koji utiču na resorpciju soli i vode

    • preterano aktivna štitasta žlezda

    • nemogućnost stvaranja dovoljnih količina insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina

    • iritacija ili zapaljenje oka, pojačano suzenje očiju, bol u očima, suvo oko, infekcije oka, pojava iscedka iz očiju, poremećaj vida, krvarenje oka

    • otok limfnih žlezda

    • ukočenost zglobova ili mišića, osećaj težine, bol u preponama

    • gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake

    • alergijske reakcije

    • crvenilo ili bol na mestu primene injekcije

    • bol u ustima

    • infekcije ili zapaljenja u ustima, ulceracije u ustima, jednjaku, želucu i crevima, nekada povezani sa bolom ili krvarenjem, usporenim pokretima creva (uključujući blokadu creva), osećajem neprijatnosti u jednjaku ili abdomenu, otežano gutanje, povraćanje krvi

    • kožne infekcije

    • bakterijske i virusne infekcije

    • infekcije zuba

    • zapaljenje gušterače (pankreasa), opstrukcija žučnog kanala

    • bol u predelu genitalija, problemi sa erekcijom

    • povećanje telesne mase

    • žeđ

    • hepatitis

    • poremećaji na mestu primene injekcije ili povezani sa medicinskim sredstvom kojim se primenjuje injekcija

    • kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), pojava čireva na koži

    • modrice, padovi i povrede

    • zapaljenja ili krvarenje krvnih sudova, nalik na male crvene ili ružičaste tačkice (obično na nogama) do velikih pečata nalik na modrice ispod kože ili u tkivu

    • benigne ciste

    • ozbiljno reverzibilno stanje mozga koje uključuje napade (konvulzije), visok krvni pritisak, glavobolje, premorenost, konfuziju, slepilo ili druge probleme sa vidom


      Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek)

    • srčane tegobe, uključujući anginu i srčani udar (infarkt)

    • naleti crvenila

    • promena boje (diskoloracija) vena

    • zapaljenje nerava duž kičmene moždine

    • problemi sa ušima, krvarenje iz uha

    • oslabljena aktivnost štitaste žlezde

    • Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi nastali blokadom hepatičnih vena)

    • izmenjena funkcija creva

    • krvarenje u mozgu

    • žućkasta prebojenost očiju i kože (žutica)

    • znaci ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok), koji mogu biti praćeni: otežanim disanjem, bolom ili stezanjem u grudima, osećajem vrtoglavice/nesvestice, intenzivnim svrabom ili pojavom neravnina na koži, otokom lica, usana, jezika i/ili grla, koji može prouzrokovati teškoće sa gutanjem i kolaps

    • poremećaj dojki

    • vaginalna sekrecija

    • otok u predelu genitalija

    • nepodnošenje alkohola

    • mršavljenje, gubitak telesne mase

    • povećan apetit

    • stvaranje fistula (neprirodno uzanih kanala između nekog patološkog žarišta ili organa s površinom kože ili sluzokože)

    • nakupljanje tečnosti u zglobovima

    • formiranje cisti na ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste)

    • prelomi

    • kidanje mišićnih vlakana sa daljim komplikacijama

    • otok jetre, krvarenje iz jetre

    • kancer bubrega

    • kožne promene nalik na psorijazu

    • kancer kože

    • bledilo kože

    • povećanje broja krvnih pločica (trombocita) ili plazma ćelija (vrsta leukocita) u krvi

    • reakcije na transfuziju krvi

    • delimični ili potpuni gubitak vida

    • smanjen seksualni nagon

    • pojačana salivacija

    • izbočenje (ispupčenje) očnih jabučica (egzoftalmus)

    • povećana osetljivost na svetlost

    • ubrzano disanje

    • rektalni bol

    • pojava kamenčića u žučnoj kesi

    • kila

    • povrede

    • krhki ili slabi nokti

    • povećano nagomilavanje proteina u vitalnim organima

    • koma

    • ulceracije/čirevi (zapaljenjska oštećenja sluzokože) creva

    • otkazivanje organa

    • smrt


    Ukoliko se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju limfoma

    mantle ćelija, moguća neželjena dejstva su navedena u daljem tekstu:


    Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

    • zapaljenje pluća

    • gubitak apetita

    • osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj peckanja na koži, ili bol u šakama ili stopalima, usled oštećenja nerava

    • mučnina i povraćanje

    • dijareja (proliv)

    • ulceracije (zapaljenjske promene sluzokože praćene razaranjem) u ustima

    • konstipacija (zatvor)

    • bol u mišićima, bol u kostima

    • gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake

    • zamor, osećaj slabosti

    • groznica

      Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

    • herpes zoster (promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)

    • infekcija virusom herpes

    • bakterijske i virusne infekcije

    • infekcije disajnih puteva, bronhitis, produktivni kašalj, simptomi slični gripu

    • gljivične infekcije

    • preosetljivost (alergijske reakcije)

    • nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija (neosetljivost organizma) na normalne vrednosti insulina

    • zadržavanje tečnosti u organizmu

    • poteškoće ili problemi sa spavanjem

    • gubitak svesti

    • izmenjeno stanje svesti, konfuzija

    • osećaj vrtoglavice

    • ubrzani otkucaji srca, visok krvni pritisak, preznojavanje

    • poremećaji vida, zamućen vid

    • srčana slabost, srčani udar (infarkt), bol ili neprijatan osećaj u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam

    • povišen ili snižen krvni pritisak

    • nagli pad krvnog pritiska prilikom zauzimanja uspravnog položaja tela, što može izazvati nesvesticu

    • nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti

    • kašalj

    • štucanje

    • zvonjenje u ušima, neprijatan osećaj u ušima

    • krvarenje u crevima ili želucu

    • gorušica

    • bol u predelu želuca, nadimanje

    • otežano gutanje

    • infekcija ili zapaljenje želuca i creva

    • bol u želucu

    • ranice u ustima ili na usnama, bol u grlu,

    • poremećaj funkcije jetre

    • svrab na koži

    • crvenilo kože

    • osip

    • mišićni spazam (grč)

    • infekcije mokraćnih puteva

    • bol u ekstremitetima

    • pojava otoka čitavog tela, uključujući i regiju oko očiju, i druga tkiva

    • drhtanje

    • crvenilo i bol na mestu primene injekcije

    • opšti osećaj malaksalosti

    • gubitak telesne mase

    • porast telesne mase


      Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek)

    • hepatitis

    • znakovi ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok) koji mogu biti: otežano disanje, bol ili stezanje u grudima, osećaj vrtoglavice/nesvestice, intenzivan svrab kože ili pojava neravnina (izraslina) na koži, otok lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje i kolaps

    • poremećaji kretanja, paraliza, trzanje mišića

    • vertigo

    • gubitak sluha, gluvoća

    • poremećaji koji zahvataju pluća, i tako onemogućavaju preuzimanje dovoljne količine kiseonika i njegovu dostupnost do svih delova tela. Simptomi su teškoće prilikom disanja, nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, otežano, ili dolazi do prestanka disanja, zviždanje u plućima

    • formiranje krvnih ugrušaka u plućima

    • žuta prebojenost očiju i kože (žutica) Prijavljivanje neželjenih reakcija

    Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


    Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

    Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

    website:

    e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs


  5. Kako čuvati lek Bortezomib PharmaS Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

    Ne smete primenjivati lek Bortezomib PharmaS posle isteka roka upotrebe koji je naznačen na spoljašnjem pakovanju („Važi do‟). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

    Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

    Rekonstituisani rastvor:

    Dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora nakon rekonstitucije sa 1,0 mL ili 3,5 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida (1 mg i 3,5 mg za intravensku primenu) ili sa 1,4 mL 0,9% rastvora natrijum- hlorida (samo 3,5 mg za supkutanu primenu) u toku 8 sati na 25°C/60% RH na tamnom mestu u bočici i u polipropilenskom špricu.

    S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 časa na temperaturi od 2 - 8°C, osim ako se rekonsitucija ne sprovodi pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.


    Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.


  6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije


Šta sadrži lek Bortezomib PharmaS


Aktivna supstanca je bortezomib.


Jedna bočica sadrži: 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline i manitola). Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba. Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba. Pomoćne supstance: manitol (E421).


Kako izgleda lek Bortezomib PharmaS i sadržaj pakovanja


Izgled:

Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo kolač ili prašak.


Unutrašnje pakovanje leka je:

Bezbojna staklena bočica tip I, sa brombutil gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i zaštitnim polipropilenskim poklopcem (flip-off) plave boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.


Nosilac dozvole i proizvođač


Nosilac dozvole:

PHARMAS D.O.O. BEOGRAD,

Viline vode bb, Beograd. Proizvođač:

  1. SYNTHON HISPANIA S.L., C/Castelló n°1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat, Barselona, Španija


  2. SYNTHON S.R.O. Brrnenska 32 / čp. 597, Blansko, Češka


Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Januar, 2018.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


515-01-03269-16-001 od 29.01.2018.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:


Terapijske indikacije


Lek Bortezomib PharmaS, kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome ili deksametazonom, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili ne ispunjavaju uslove za takvu terapiju.


Lek Bortezomib PharmaS, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju uslove za primenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.


Lek Bortezomib PharmaS, u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom, indikovan je za indukcionu početnu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.


Lek Bortezomib PharmaS, u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija koji nisu pogodni za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Doziranje i način primene


Lečenje bortezomibom se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji je iskusan u lečenju bolesnika sa kancerom, međutim lek može primeniti i zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lek Bortezomib PharmaS (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).


Doziranje tokom lečenja progresivnog multiplog mijeloma (odnosi se na pacijente koji su prethodno dobili bar jedan terapijski ciklus)


Monoterapija

Bortezomib prašak za rastvor za injekciju se primenjuje kao intravenska ili supkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u jednom terapijskom ciklusu

lečenja, koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno tri nedelje se smatra jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija, nakon postignutog odgovora, prime još dva dodatna terapijska ciklusa leka bortezomib. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, kod kojih je zabeležen terapijski odgovor, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 ciklusa terapije leka bortezomib. Između dve uzastopne doze leka bortezomiba mora da prođe najmanje 72 sata.


Preporučeno prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog uvođenja monoterapije


Terapiju lekom bortezomib treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kako je opisano u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Kada se povuku simptomi toksičnosti,terapija lekom bortezomib može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lekom bortezomib, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.


Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija


Pacijente kod kojih je lek bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako je prikazano u Tabeli 1 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom bortezomib samo posle pažljive procene odnosa koristi i rizika lečenja.


Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane lekom bortezomib


Stepen periferne neuropatije

Prilagođavanje doze i režima

Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezije) bez bola ili gubitka funkcije

Nema

Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umereni simptomi; utiče ograničavajuće na dnevne aktivnosti (ADL - engl. ctivites of Daily Living)**)

Smanjiti dozu bortezomib na 1,0 mg/m2

ili

promeniti terapijski režim primene leka bortezomib na 1,3 mg/m2 jednom nedeljno

Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi; ograničavaju aktivnosti brige o samom sebi u svakodnevnom životu, ADL***)

Prekinuti terapiju lekom bortezomib dok se ne povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče, započeti ponovo terapiju lekom Bortezomib PharmaS, ali smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 i lek primeniti jednom nedeljno

Stepen 4 (životno ugrožavajuće posledice; indikovana hitna intervencija) i/ili teška autonomna neuropatija

Prekinuti primenu leka Bortezomib PharmaS

*Na osnovu prilagođavanja doze u ispitivanjima lečenja multiplog mijeloma u kliničkim ispitivanjima faze II i III

kod multiplog mijeloma kao i prilikom postmarketinškog praćenja.

Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima Toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI

Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0)

** Dnevne aktivnosti u svakodnevnom životu (ADL): odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, upotrebu telefona, rukovanje novcem, itd.

*** Aktivnosti brige o samom sebi u svakodnevnom životu (ADL): odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.


Kombinovana terapija sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome


Bortezomib, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje putem intravenske ili supkutane

injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj tronedeljni period se smatra jednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze leka bortezomiba mora da prođe najmanje 72 sata. Pegilovani doksorubicin inkorporiran u lipozome se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapijskog ciklusa lekom bortezomib putem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata nakon primenjene injekcije leka bortezomib.


Moguće je primeniti 8 ovakvih terapijskih ciklusa sve dok pacijenti podnose terapiju i dok ne dođe do progresije bolesti. Pacijenti koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti sa terapijom u najmanje dva ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ukoliko to zahteva terapiju u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih koncentracije paraproteina nastavljaju da se smanjuju i nakon 8 terapijskih ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok ga podnose i dok je prisutan odgovor na lečenje.


Za dodatne informacije koje se tiču pegilovanog doksorubicina inkorporiranog u lipozome, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.


Kombinacija sa deksametazonom


Lek bortezomib, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1., 4., 8. i

11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj period od tri nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom lečenja. Između dve uzastopne doze leka bortezomib, potrebno je da prođe najmanje 72 sata.


Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg, 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana u terapijskom ciklusu bortezomibom.


Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na lečenje ili je bost stabilizovana nakon 4 terapijska ciklusa ovog kombinovanog lečenja, mogu nastaviti primenu iste kombinovane terapije tokom najviše 4 dodatna ciklusa..


Za dodatne informacije koje se tiču deksametazona, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.


Prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom


Za prilagođavanje doze leka bortezomib u kombinovanoj terapiji treba pratiti smernice o izmeni doze opisane u delu o monoterapiji.


Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze


Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom


Lek bortezomib, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje intravenskim putem ili supkutano u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. Tokom 1. – 4. ciklusa, lek bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11.,

22., 25., 29. i 32. dana. U periodu 5. – 9. ciklusa, lek bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Između dve uzastopne doze leka bortezomib treba da prođe najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon treba primeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje svakog terapijskog ciklusa sa lekom bortezomib.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom lekova.


Tabela 2: Preporučeno doziranje za lek bortezomib u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom


Bortezomib dva puta nedeljno (1.-4. ciklus)

Nedelja

1

2

3

4

5

6

B (1,3 mg/m2)

Dan 1

-- -- Dan 4

Dan 8

Dan 11

pauza

Dan 22

Dan 25

Dan 29

Dan 32

pauza

M (9 mg/m2)

P (60 mg/m2)

Dan 1

Dan Dan Dan 2 3 4

--

--

pauza

--

--

--

--

pauza

Bortezomib jednom nedeljno (5.-9. ciklus)

Nedelja

1

2

3

4

5

6

B (1,3 mg/m2)

Dan 1

--

--

--

Dan 8

pauza

Dan 22

Dan 29

pauza

M (9 mg/m2)

P (60 mg/m2)

Dan 1

Dan Dan Dan 2 3 4

--

--

pauza

--

--

--

--

pauza

B = bortezomib , M = melfalan, P= prednizon


Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom


Pre početka novog terapijskog ciklusa lečenja:


Terapija lekom bortezomib se mora obustaviti u slučaju pojave nehematološke toksičnosti povezane sa bortezomibom, stepena ≥ 3 (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti stepena ≥ 3 (videti takođe

odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Za prilagođavanje doze, pogledati Tabelu 5 u daljem tekstu.

Faktori stimulacije kolonija granulocita se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti, u skladu sa standardnom lokalnom praksom. Profilaktičku primenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija treba razmotriti u slučaju ponavljanog kašnjenja u primeni ciklične terapije. Transfuziju trombocita za lečenje trombocitopenije, treba razmotriti kada je to klinički opravdano.


Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Toksičnost

Podešavanje doze ili odlaganje terapije

Hematološka toksičnost

  • Neutropenija stepena ≥ 3 sa groznicom, neutropenija 4stepena u trajanju dužem od 7 dana, broj trombocita < 10 000 ćelija/mikrolitru

Primena leka bortezomib mora biti prekinuta na 2 nedelje, dok pacijent ne postigne apsolutni broj neutrofila (ANC) ne dostigne vrednost od ≥ 750 ćelija/mikrolitru, i broj trombocita ≥ 25 000 ćelija/mikrolitru.


  • Ukoliko se nakon obustave terapije bortezomibom, toksičnost ne povuče do gore definisanih vrednosti, terapija lekom bortezomib se mora potpuno obustaviti.

  • Ukoliko se toksičnost povuče, tj. kod pacijenta se dostignu vrednosti apsolutnog broja neutrofila (ANC ) ≥ 750

    • ili od 1 mg/m2 do 0,7 mg/m2).


ćelija/mikrolitru i broj trombocita ≥ 25 000 ćelija/mikrolitru, lek bortezomib se može ponovo uvesti u terapiju, u dozi umanjenoj za jedan dozni interval (od 1,3 mg/m2 do 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 do 0,7 mg/m2).

  • Ukoliko je broj trombocita < 25 000 ćelija/mikrolitru ili je vrednost apsolutnog

broja neutrofila (ANC) < 750 ćelija/mikrolitru na dan primene leka

bortezomib (pod uslovom da nije 1. dan svakog ciklusa)

Terapiju lekom bortezomib se mora obustaviti

Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti, za koju se smatra da je povezana sa primenom leka bortezomib

Terapija lekom bortezomib mora se obustaviti dok se simptomi toksičnosti ne vrate bar do 2..nivoa.

Nakon toga se terapija lekom bortezomib može nastaviti sa dozom umanjenom za jedan dozni interval (od 1,3 mg/m2 do 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 do 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola povezanog sa terapijom lekom bortezomib, i/ili periferne neuropatije, treba pričekati sa primenom i/ili izmeniti dozu leka bortezomib, kako je to navedeno u Tabeli 1


Dodatno, kada se lek bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba

razmotriti odgovarajuće smanjenje doze imajući u vidu rizik od toksičnosti, u skladu sa preporukama iz SmPC drugih primenjenih lekova.


Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je prilagođavanje doze neophodno kod pacijenta starijih od 65 godina, sa multiplim mijelomom ili limfomom mantle ćelija.


Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju uslove za primenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze, stoga se ne mogu dati preporuke o doziranju u ovoj populaciji.


U studiji sa pacijentima prethodno nelečenim od limfoma mantle ćelija, 42,9% pacijenata koji su dobijali bortezomib je bilo staro između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima (B+R-CAP), kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana (videti odeljak Neželjena dejstva).


Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom leka bortezomib koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a

nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu

toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci).


Tabela 6: Preporučena korekcija početne doze leka bortezomib kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre


Stepen oštećenja funkcije jetre*

Koncentracija bilirubina

Koncentracije SGOT (AST)

Prilagođavanje početne doze

Blago

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Nema

> 1,0x-1,5x ULN

bilo koje vrednosti

Nema

Umereno

> 1,5x-3x ULN

bilo koje vrednosti

Smanjiti dozu leka bortezomib na 0,7 mg/m2 tokom prvog terapijskog ciklusa. Razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5

mg/m2 tokom narednih ciklusa, na

osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju.

Teško

> 3x ULN

bilo koje vrednosti

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega

* Zasnovano na klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za kancer za hemioterapiju oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško)


Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina (CLcr > 20 mL/min/1,73 m2); stoga, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr< 20 mL/min/1,73 m2), koji nisu na dijalizi. S obzirom na to da se koncentracija leka bortezomib

može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti odeljak Farmakokinetički podaci).


Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljeni (videti odeljke Farmakodinamski podaci i Farmakokinetički podaci). Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku Farmakodinamski podaci, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.


Način primene


Bortezomib PharmaS 3,5mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Bortezomib PharmaS ne treba primenjivati na drugi način. Intratekalna primena bortezomiba je dovela do smrti.


Intravenska injekcija

Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib PharmaS, 3,5 mg se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter mora isprati 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Između dve uzastopne doze leka Bortezomib PharmaS mora da prođe najmanje 72 sata.


Supkutana injekcija

Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib PharmaS, 3,5 mg se primenjuje supkutano, u butinu (levu ili desnu) ili abdomen (sa leve ili desne strane). Rastvor treba injektovati supkutano, pod uglom od 45 - 90º. Mesto injektovanja treba sukcesivno rotirati pri svakoj narednoj primeni leka.


Ukoliko dođe do pojave reakcije na mestu primene tokom supkutane primene rastvora leka Bortezomib PharmaS, preporučuje se da se smanji koncentracija leka Bortezomib PharmaS u rastvoru prilikom davanja leka supkutano (Bortezomib PharmaS 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prelazak na intravensku primenu.


Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potražite odgovarajuće informacije u Sažetku karakteristika tih lekova.


Kontraindikacije


Preosetljivost na bortezomib, bor ili bilo koju pomoćnu supstancu (navedene u odeljku Lista pomoćnih supstanci).Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.


Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa nekim drugim lekovima, za dodatne kontraindikacije treba konsultovati Sažetke karakteristika tih lekova.


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Kada se lek bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika tih lekova pre započinjanja terapije lekom bortezomib. Kada se primenjuje talidomid,

posebno treba obratiti pažnju na rano utvrđivanje trudnoće, kao i na prevenciju trudnoće (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje).


Intratekalna primena


Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon akcidentalne intratekalne primene bortezomiba. Lek bortezomib, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, je namenjen isključivo za intravensku ili supkutanu primenu.


Ovaj lek se ne sme primenjivati intratekalno. Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javlja tokom terapije lekom bortezomib. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak Neželjena dejstva), i zbog toga, pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost


Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa pojavom hematološke toksičnosti (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsnim multiplim mijelomom lečenim bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL) lečenih bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (B+R- CAP), najčešća hematološka toksičnost je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom sa tipičnim povratkom na fiziološke vrednosti do narednog ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrednosti u studiji kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih jednim lekom i 50% u studiji sa pacijentima obolelim od MCL. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre započinjanja terapije: kod početnog broja trombocita < 75 000 / mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25 000 / mikrolitru tokom studije, uključujući 14% < 10000 / mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita > 75000 / mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000 / mikrolitru tokom studije.


Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), zabeležena je veća incidenca (56,7% prema 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u terapijskoj grupi sa bortezomibom (B + R-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije dobijala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R- CHOP]). U ove dve grupe su dobijeni uporedivi rezultati u pogledu ukupne incidence krvarenja bilo kog obima (6,3% u B+R-CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi), kao i krvarenja klase 3 ili više (B + R-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U B + R-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobilo transfuziju trombocita u poređenju sa 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.


Gastrointestinalne i intracerebralne hemoragije su bile prijavljivane tokom terapije bortezomibom. Stoga, treba pratiti broj trombocita pre svake doze leka bortezomib. Terapiju bortezomibom treba obustaviti ako je broj trombocita < 25 000/ mikrolitru, ili, u slučaju primene kombinovane terapije sa melfalanom i

predizonom, kada je broj trombocita ≤ 30 000/ mikrolitru (videti odeljak 4.2). Treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika od terapije, naročito u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktorima rizika od krvarenja.


Za vreme terapije lekom bortezomib potrebno je često sprovoditi kompletne analize krvne slike sa diferencijalnom krvnom slikom, uključujući i ukupan broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocitima, kada je to klinički opravdano (videti odeljak Doziranje i način primene).


Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (MCL), zapažena je prolazna neutropenija, koja bi se normalizovala između ciklusa, bez pokazatelja kumulativne neutropenije. Koncentracija neutrofila je bila najniža 11. dana svakog terapijskog ciklusa bortezomibom i tipično se vraćala na početne vrednosti do započinjanja sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, primenjeni su faktori stimulacije kolonija kod 78% pacijenata u grupi sa B+RCAP protokolom, i 61% pacijenata u grupi sa R-CHOP protokolom. S obzirom na to da pacijenti sa neutropenijom imaju povećani rizik od razvoja infekcija, potrebno je njihovo praćenje u cilju prevencije i pravilnog lečenja infekcije ukoliko do nje dođe. Faktori stimulacije granulocitnih kolonija se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom.

Profilaktička primena faktora stimulacije granulocitnih kolonija se može razmotriti u slučaju ponavljanih kašnjenja u primeni terapijskih ciklusa (videti odeljak Doziranje i način primene).


Reaktivacija herpes zoster virusa


Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenata lečenih lekom bortezomib.

U studiji faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata lečenih kombinacijom bortezomib + melfalan + prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan + prednizon (4%).


Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u grupi pacijenata lečenih B+R-CAP protokolom, i 1,2% u grupi lečenoj R-CHOP protokolom (videti odeljak Neželjena dejstva).

Reaktivacija i infekcija hepatitis B virusom (HBV)


Kada se u kombinaciji sa bortezomibom primenjuje rituksimab, najpre se mora obaviti skrining kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u anamnezi se moraju pažljivo pratiti radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije za vreme i nakon primene rituksimaba u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti primenu antivirusne profilakse. Više informacija potražiti u Sažetku karakteristika leka za rituksimab.


Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)


Kod pacijenata lečenih bortezomibom prijavljivani su veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije, nepoznate uzročnosti, što je za posledicu imalo PML i smrtni ishod. Pacijenti kojima je dijagnostikovana PML primali su imunosupresivnu terapiju ranije, ili istovremeno. Najveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze bortezomiba. Pacijente treba redovno pratiti kako bi se uočio svaki novi neurološki simptom, ili pogoršanje postojećih, odnosno svaki znak koji može ukazivati na PML kao deo diferencijalne dijagnoze oboljenja CNS. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijente treba uputiti kod odgovarajućih specijalista i treba započeti odgovarajuće dijagnostičke procedure za PML. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ovog oboljenja, bortezomib treba isključiti iz terapije.


Periferna neuropatija


Terapija lekom bortezomib veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa. Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se ustanovilo da li imaju simptome neuropatije, kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.


U fazi III studije koja je poredila intravensku i supkutanu primenu bortezomiba, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 je bila 24% u grupi koja je injekciju dobijala supkutano, i 41% u grupi koja je dobijala intravensku injekciju (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u grupi koja je dobijala terapiju supkutano, u odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim putem (p=0,0264). Incidenca periferne neuropatije svih stepeni težine je u ranijim studijama sa bortezomibom bila niža u odnosu na studiju MMY-3021 prilikom intravenske primene.


Pacijente kod kojih se javi ili se pogorša već postojeća periferna neuropatija treba podvrgnuti neurološkom pregledu i kod njih može biti neophodna promena doze, režima ili načina primene, u supkutani način primene leka bortezomib (videti odeljak Doziranje i način primene). Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.

Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom kod pacijenata koji primaju lek bortezomib u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da su povezani sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.


Epileptični napadi


Epileptični napadi su povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodne istorije epileptičnih napada ili epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenta sa bilo kojim faktorima rizika za epileptičke napade.


Hipotenzija


Terapija bortezomibom je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjena dejstva su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod

kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe bortezomiba (primenjenog intravenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Kod malog broja pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom javile su se sinkope.

Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno povezana sa bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko postojeće stanje, kao što je dijabetička ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrirati pacijent ili primeniti mineralokortikosteroid i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili periode nesvestice.


Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES)


Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je retko, često rezervibilno neurološko stanje koje se brzo razvija, a simptomi oboljenja uključuju napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvije sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES), terapiju bortezomibom treba prekinuti.


Srčana insuficijencija


Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.


EKG


Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročno-posledična veza nije potvrđena.


Plućne bolesti


Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak Neželjena dejstva). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.


U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja) neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijente treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavljanja terapije lekom bortezomib treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.


U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod dva pacijenta koji su dobijali visoke doze citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsne akutne mijelogene leukemije, oba su umrla usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama terapije i studija je prekinuta. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom viskih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.


Insuficijencija bubrega


Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenta sa multiplim mijelomom. Pacijente sa insuficijencijom bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci).

Insuficijencija jetre


Metabolizam bortezomiba se odvija posredstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze leka bortezomib i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci).


Reakcije jetre


Retki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju bortezomib i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabeleženi su i porast enzima jetre, hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak Neželjena dejstva).


Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja postoji rizik od pojave sindroma lize tumora. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.


Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova


Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 izoenzima (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te pacijente pažljivo pratiti (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Potencijalne reakcije izazvane imunskim kompleksima


Povremeno su prijavljene potencijalne reakcije izazvane imunskim kompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju lekom bortezomib treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.


Lek Bortezomib PharmaS sadrži manitol, koji može imati blago laksativno dejstvo.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog metabolizera CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.


Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti PIK-a bortezomiba od 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima za 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).


Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.


Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazalo se da dolazi do srednjeg smanjenja

vrednosti PIK-a bortezomiba od 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome, istovremena primena leka bortezomib sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin,

fenobarbital i kantarion (Hypericum perforatum)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena.


U istoj studiji interakcije „lek-lek“ procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.


Studija interakcije „lek-lek“ procenjivala je efekat interakcije melfalan-prednizon na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), a rezultati su ukazivali da se srednja vrednost PIK-a bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.


Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljivane kao česte i povremene kod pacijenata sa dijabetesom koji primenjuju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima koji primaju lek bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.


Plodnost, trudnoća i dojenje


Kontracepcija kod žena i muškaraca

Generativno sposobni muškarci i žene treba da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i tokom perioda od 3 meseca nakon prestanka terapije lekom bortezomib.


Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni bortezomiba tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.


U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića, pri najvećim dozama koje su ženke mogle podneti. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Lek bortezomib ne sme se primenjivati tokom trudnoće, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahteva terapiju bortezomibom.

Ukoliko se lek bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok primenjuje ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.


Poznato je da aktivna supstanca talidomid ima teratogeno dejstvo kod ljudi i izaziva teška životno ugrožavajuća oštećenja ploda. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu, osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi programa prevencije trudnoće. Pacijentkinje koje primaju lek bortezomib u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju programa prevencije trudnoće za talidomid. Za dodatne informacije, pogledati Sažetak karakteristika leka za talidomid.


Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u humano mleko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih dejstava bortezomiba na odojče, žene ne treba da doje dok primaju lek bortezomib.


Fertilitet

Studije o uticaju bortezomiba na fertilitet nisu sprovedene (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka).


Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama


Lek bortezomib može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Bortezomib može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno), ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Stoga pacijenti na terapiji lekom bortezomib,

moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama i potrebno ih je savetovati da ne voze i ne rukuju mašinama ukoliko im se jave navedeni simptomi (videti odeljak Neželjena dejstva).


Neželjena dejstva


Sažetak bezbednosnog profila


Ozbiljna neželjena dejstva prijavljivana tokom primene bortezomiba sa povremenom učestalošću uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne bolesti i, retko, autonomnu neuropatiju.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, premorenost, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.


Tabelarni prikaz neželjenih reakcija


Multipli mijelom


Neželjena dejstva navedena u Tabeli 7 su od strane istraživača procenjena kao verovatno povezana ili u mogućoj vezi sa primenom bortezomiba. Ova neželjena dejstva se baziraju na integrisanim podacima prikupljenim od 5 476 pacijenata od kojih je 3 996 dobijalo bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2.


Bortezomib je primenjivan kod 3 974 pacijenta u terapiji multiplog mijeloma.


Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izražena kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); retko (≥1/10000, <1/1000); veoma retko (<1/10000), i nepoznata (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je kreirana

primenom verzije 14.1 MedDRA.

U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima.


Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma lečenih bortezomibom kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji


Klasa sistema organa

Učestalost

Neželjene reakcije

Infekcije i infestacije

Često

Herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik), pneumonija*, herpes simplex*, gljivična infekcija*


Povremeno

Infekcija*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, sepsa (uključujući septički šok)*, bronhopneumonija, herpes virus infekcija*, herpetični meningoencefalitis#, bakterijemija (uključujući stafilokoknu), čmičak, influenca, celulitis, infekcija povezana sa medicinskim sredstvom, infekcija kože*, infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija zuba*


Retko

Meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epst-Barr virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom postvirusnog umora

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)


Retko


Maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih ćelija, tkivna masa, gljivična mikoza, benigna neoplazma*

zuba*stafilokokom, infekcija zuba*


Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često

Trombocitopenija *, neutropenija *, anemija*

Često

Leukopenija*, limfopenija *

Povremeno

Pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*, leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitička anemija#

Retko

Diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, hiperviskozni sindrom, nespecifični poremećaj trombocita, trombocitopenijska purpura, nespecifična oboljenja krvi, hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija


Poremećaji imunskog sistema


Povremeno

Angioedem#, preosetljivost*

Retko

Anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija preosetljivosti posredovana imunskim kompleksima Tip III

Endokrini poremećaji

Povremeno

Cushing-ov sindrom*, hipertireoidizam*, neodgovarajuća sekrecija antidiuretskog hormona

Retko

Hipotireoidizam

Poremećaji metabolizma i ishrane


Veoma često


Smanjen apetit


Često


Dehidratacija, hipokalemija*, hiponatremija*, povećane koncentracije glukoze u krvi*, hipokalcemija*, poremećaj koncentracije enzima*


Povremeno

Sindrom lize tumora*, zaustavljanje rasta* hipomagnezemija*, hipofosfatemija*, hiperkalemija*, hiperkalcemija*, hipernatremija*, poremećene vrednosti mokraćne kiseline*, dijabetes melitus*, zadržavanje tečnosti


Retko


Hipermagnezemija*, acidoza, disbalans elektrolita*, nakupljanje tečnosti, hipohloremija*, hipovolemija, hiperhloremija*, hiperfosfatemija*, metabolički poremećaj, deficijencija vitamin B kompleksa, deficijencija vitamina B12, giht, povećan apetit, netolerancija na alkohol

Psihijatrijski poremećaji

Često

Poremećaji raspoloženja*, anksioznost*, poremećaji sna*

Povremeno

Mentalni poremećaji*, halucinacije*, psihotični poremećaji*, konfuzija*, nemir

Retko

Suicidne misli*, poremećaj prilagođavanja, delirijum, smanjeni libido

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često

Neuropatija*, periferna senzorna neuropatija, dizestezija*, neuralgija*

Često

Motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu), vrtoglavica*, disgeuzija*, letargija, glavobolja*

Povremeno

Tremor, periferna senzomotorna neuropatija, diskinezija*, cerebelarni poremećaji koordinacije i poremećaj ravnoteže*, gubitak memorije (isključujući demenciju)*, encefalopatija*, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije#, neurotoksičnost, pojava konvulzija*, postherpetična neuralgija, poremećaji govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena, išijas, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*, parosmija


Retko

Cerebralna hemoragija*, intrakranijalna hemoragija (uključujući subarahnoidalnu)*, otok mozga, tranzitorni ishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnog sistema, autonomna neuropatija, paraliza kranijalnog nerva*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog stabla, cerebrovaskularni poremećaji, lezije korena nerva, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija spinalnih živaca, nespecifični kognitivni poremećaji, motorna disfunkcija, nespecifični poremećaji nervnog sistema, radikulitis, balavljenje, hipotonija


Poremećaji oka

Često

Često

Pojava otoka u predelu oka*, poremećaj vida*, konjunktivitis*

Pojava otoka u predelu oka*, poremećaj vida*, konjuktivitis*


Povremeno


Hemoragija u oku*, infekcija očnih kapaka*, zapaljenje oka*, diplopija, suvo oko*, iritacija oka*, bol u predelu oka, pojačana lakrimacija, sekret iz očiju


Retko


Kornealne lezije*, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecifični poremećaji u predelu oka (uključujući i očne kapke), stečeni dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija#, različit stepen oštećenja vida (do slepila)*

Poremećaji uha i labirinta

Često

Vrtoglavica*


Povremeno


Disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do gluvoće, uključujući i gluvoću), neprijatnost u uhu*


Retko

Krvarenje iz uha, Vestibularni neuronitis, nespecifični poremećaj uha

Kardiološki poremećaji

Povremeno

Tamponada srca#, kardiopulmonalni zastoj*, fibrilacija srca

(uključujući atrijsku fibrilaciju), srčana insuficijencija (uključujući levu i desnu komoru)*, aritmija*, tahikardija*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući perikardijalni izliv)*, kardiomiopatija*, disfunkcija komora*, bradikardija


Retko


Lepršanje pretkomora, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*, kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni šok), Torsades de pointes, nestabilna angina, poremećaj srčanih zalistaka*, koronarna insuficijencija, sinusni arest

Vaskularni poremećaji

Često

Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija*


Povremeno


Cerebrovaskularni događaj#, tromboza dubokih vena*, hemoragija*, tromboflebitis (uključujući superficijalni), cirkulatorni kolaps (uključujući hipovolemijski šok), flebitis, crvenilo*, hematom (uključujući perirenalni hematom)*, loša periferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija (uključujući okularnu)*

Retko

Periferni embolizam, limfedem, bledilo, eritromelalgija, vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija


Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji


Često


Dispneja*, epistaksa, infekcija gornjeg/donjeg respiratornog trakta*, kašalj*


Povremeno


Plućni embolizam, pleuralna efuzija, plućni edem (uključujući akutni plućni edem), alveolarna plućna hemoragija#, bronhospazam, hronična opstruktivna bolest pluća*, hipoksemija*, kongestija respiratornog trakta*, hipoksija, zapaljenje plućne maramice*, štucanje, curenje iz nosa, disfonija, zviždanje u plućima

Retko

Respiratorna insuficijencija, akutni respiratorni distres sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptiza, hiperventilacija, ortopneja, pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza, bronhijalni poremećaji*, hipokapnija*, intesticijalna bolest pluća, infiltracija pluća, stezanje u grlu, suvo grla, pojačana sekrecija u gornjim disajnim putevima, iritacija grla, sindrom kašlja iz gornjih disajnih puteva

Gastrointestinalni poremećaji


Veoma često


Mučnina i povraćanje*, dijareja*, opstipacija


Često


Gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*, dispepsija, stomatitis*, abdominalna distenzija, orofaringealni bol*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni i bol u predelu slezine)*, poremećaj u usnoj duplji*,

flatulencija


Povremeno


Pankreatitis (uključujući hronični)*, hematemeza, oticanje usana*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući opstrukciju tankog creva, ileus)*, nelagodnost u abdomenu, ulceracije u usnoj duplji*, enteritis*, gastritis*, krvarenje iz desni, gastroezofagealna refluksna bolest*, kolitis (uključujući izazvan Clostridium difficile)*, ishemijski kolitis#, gastrointestinalno zapaljenje*,

disfagija, sindrom iritabilnog kolona, nespecifični gastrointestinalni poremećaj, naslage na jeziku, poremećaji motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaji na nivou pljuvačnih žlezda*


Retko


Akutni pankreatitis, peritonitis*, otok jezika*, ascites, ezofagitis, zapaljenje usana, fekalna inkontinencija, atonija analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalne ulceracije i perforacije*, gingivalna hipertrofija, megakolon, sekret iz rektuma, orofaringealno ljuspanje*, bol u predelu usana, periodontitis, analne fisure, izmena pražnjenja creva, proktalgija, abnormalna stolica

Hepatobilijarni poremećaji

Često

Abnormalne koncentracije hepatičkih enzima*

Povremeno

Hepatotoksičnost (uključujući poremećaje jetre), hepatitis*, holestaza

Retko

Insuficijencija jetre, hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom, citomegalovirusni hepatitis, hepatična hemoragija, holelitijaza



Poremećaji kože i potkožnog tkiva


Često


Osip*, pruritus*, eritem, suva koža

Povremeno

Erythema multiforme, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna dermatoza, toksične erupcije na koži, toksična epidermalna nekroliza#, Stevens-Johnson-ov sindrom#, dermatitis*, poremećaj na nivou kose*, petehije, ekhimoze, lezije na koži, purpura, kožne promene*, psorijaza, hiperhidroza, noćno preznojavanje, dekubitalni ulkus#, akne*, pojava plikova na koži *, poremećaj pigmentacije*


Retko


Reakcije na koži, Jessner-ova limfocitna infiltracija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, supkutana hemoragija, Livedo reticularis, otvrdnuće (induracija) kože, papule, reakcije fotosenzitivne reakcije, seboreja, hladan znoj, nespecifični kožni poremećaj, eritroza, ulceracije na koži, poremećaj na nivou nokta

Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veome često

Mišićno-koštani bol*

Često

Grčevi u mišićima*, bol u ekstremitetima, mišićna slabost

Povremeno

Grčenje mišića, otok zglobova, artritis*, ukočenost zglobova, miopatije*, osećaj težine

Retko


Rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula, efuzija zgloba, bol u predelu vilice, oboljenja kostiju, infekcija i inflamacija mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva*, sinovijalna cista

Poremećaji

buburega i urinarnog sistema

Često

Oštećenje bubrega*

Povremeno

Akutna bubrežna insuficijencija, hronična bubrežna insuficijencija*, infekcije urinarnog trakta*, znaci i simptomi oboljenja urinarnog trakta*, hematurija*, retencija urina, poremećaji mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*, polakiurija

Retko

Iritacija mokraćne bešike

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Povremeno

Vaginalna hemoragija, bol u predelu genitalija*, erektilna disfunkcija


Retko


Oboljenja testisa*, prostatitis, poremećaj dojki kod žena, osetljivost na dodir u predelu epididimisa, epididimitis, pelvični bol, vulvalna ulceracija

Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji


Retko


Aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza


Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često

Pireksija*, iscrpljenost, astenija


Često


Edem (uključujući periferni edem), drhtavica, bol*, malaksalost*



Povremeno

Pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja*, edem lica*, reakcije na mestu primene leka*, mukozni poremećaji*, bol u predelu grudi, poremećaj hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane sa kateterom*, promene osećaja žeđi*, neprijatan osećaj u predelu grudi, osećaj promene telesne temperature*, bol na mestu primene injekcije*


Retko

Smrt (uključujući iznenadnu), otkazivanje organa,

hemoragija na mestu injekcije*, kila (uključujući hijatusnu)*, otežano zarastanje povreda*, zapaljenje, flebitis na mestu injektovanja*, osetljivost na dodir, ulceracije, iritabilnost, nekardijalni bol u predelu sredogruđa, bol na mestu kateterizacije, osećaj prisustva stranog tela


Ispitivanja

Često

Smanjenje telesne mase


Povremeno


Hiperbilirubinemija*, abnormalne koncentracije proteina*, porast telesne mase, abnormalnosti pri nalazu krvi*, porast C-reaktivnog proteina u krvi


Retko


Abnormalne vrednosti gasova u krvi*, abnormalnosti na elektrokardiogramu (uključujući prolongaciju QT intervala)*, abnormalnosti u vrednosti INR*, smanjen želudačni pH, pojačana agregacija trombocita, povećane vrednosti

troponina I, virusna identifikacija i serologija*, abnormalnosti prilikom analize urina*

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Povremeno

Padovi, kontuzije


Retko


Reakcije na mestu transfuzije, prelomi*, ukočenost*,povrede u predelu lica, povrede zglobova*, opekotine, formiranje rana, bol u toku intervencije, povrede nastale zračenjem*

Hirurške i medicinske procedure


Retko


Aktivacija makrofaga

* označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji

# iz postmarketinške upotrebe leka


Limfom Mantle ćelija (MCL)

Bezbednosni profil bortezomiba je ispitivan kod 240 pacijenata obolelih od MCL lečenih bortezomibom u

dozi od 1,3 mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP) u odnosu na 242 pacijenta lečena rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i

prednizonom [R-CHOP] i pokazao je relativnu konzistentnost sa onim zapaženim kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a ključne razlike su prikazane u daljem tekstu. Dodatna identifikovana neželjena dejstva

povezana sa primenom kombinovane terapije (BR-CAP) su bila hepatitis B infekcija (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obe ispitivane grupe ukazuje da pojava ovih neželjenih reakcija ne može da se pripiše isključivo dejstvu bortezomiba. Primetne razlike u populaciji pacijenata obolelih od MCL u poređenju sa pacijentima u grupi obolelih od multiplog mijeloma bile su: ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih dejstava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija,

limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.


Neželjene reakcije na lek identifikovane sa ≥ 1% učestalosti, slične ili veće incidence u BR-CAP grupi i sa najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekovima u okviru BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli 8. Uključene su i neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su istraživači smatrali za najmanje moguće ili verovatno uzročno povezane sa primenom bortezomiba, na bazi prethodnih podataka iz studija kod multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije su navedene na osnovu klasifikacije sistema organa i učestalosti. Učestalost je izražena kao kao: Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100); retko (≥ 1/10 000 do

< 1/1 000); veoma retko (< 1/10 000) i nepoznata (ne može se definisati iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Tabela 8 je kreirana primenom Verzije 16 MedDRA.


Tabela 8: Neželjene reakcije u grupi pacijenata obolelih od limfoma Mantle ćelija, lečenih BR-CAP režimom:


Klasifikacija organskih sistema


Učestalost


Neželjene reakcije


Infekcije i infestacije

Veoma često

Zapaljenje pluća*

Često

Sepsa (uključujući septični šok)*, Herpes zoster (uključujući diseminovani i oftalmički), infekcija Herpes virusom*, bakterijske infekcije*, infekcije gornjeg/donjeg respiratornog trakta*, gljivične infekcije*, Herpes simplex*

Povremeno

Hepatitis B infekcija*, bronhopneumonija

Poremećaj krvi i limfnog sistema

Veoma često

Trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*, leukopenija*, anemija*, limfopenija*

Povremeno

Pancitopenija*

Poremećaji Imunskog sistema

Često

Preosetljivost*

Povremeno

Anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često

Smanjen apetit

Često

Hipokalemija*, abnormalne vrednosti glukoze u krvi*, hiponatremija*, Diabetes mellitus*, zadržavanje tečnosti

Povremeno

Sindrom lize tumora

Psihijatrijski poremećaji

Često

Poremećaji sna i smetnje sa snom*

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često

Periferna senzorna neuropatija, dizestezija*, neuralgija*

Često

Neuropatije*, motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu), encefalopatija*, periferna senzomotorna neuropatija, vrtoglavica*, disgeuzija*, autonomna neuropatija

Povremeno

Disbalans autonomnog nervnog sistema

Poremećaji oka

Često

Poremećaj vida*

Poremećaji uha i labirinta

Često

Disakuzija (uključujući tinitus)*

Povremeno

Vrtoglavica*, oštećenje sluha (i komplikacije uključujući gluvoću)

Kardiološki poremećaji

Često

Srčana fibrilacija (uključujući atrijalnu), aritmije*, srčana insuficijencija (uključujući levu i desnu komoru)*, ishemija miokarda, disfunkcija komora*

Povremeno

Kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni šok)

Vaskularni poremećaji

Često

Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija



Respiratorni, torakalni i medijastinalni

poremećaji

Često

Dispneja*, kašalj*, štucanje


Povremeno

Akutni respiratorni distres sindrom, plućni embolizam, pneumonitis, plućna hipertenzija, plućni edem (uključujući akutni)

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*, stomatitis*, konstipacija


Često

Gastrointestinalno krvarenje (uključujući i krvarenje iz mukoze)*, distenzija abdomena, dispepsija, orofaringealni bol*, gastritis*, ulceracije u ustima*, abdominalne smetnje, disfagija, gastrointestinalna zapaljenja*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni i bol iz slezine)*, poremećaji na nivou usta*

Povremeno

Kolitis (uključujući Clostridium difficile)*

Hepatobilijarni poremećaji


Često

Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj funkcije jetre)

Povremeno

Insuficijencija jetre


Poremećaji kože i potkožnog tkiva


Veoma često


Poremećaji dlakavosti*


Često


Svrab*, dermatitis*, osip*


Poremećaji mišićno-, koštanog sistema i

vezivnog tkiva


Često


Spazam mišića*, mišićno-skeletni bol*, bol u ekstremitetima


Poremećaji buburega i urinarnog

sistema


Često


Infekcije urinarnog trakta*


Opšti poremećaji i reakcije na mestu

primene


Veoma često


Pireksija*, zamor, astenija


Često


Edem (uključujući periferni), drhtavica, reakcije na mestu primene injekcije*, malaksalost*

Laboratorijska ispitivanja


Često

Hiperbilirubinemija*, abnormalne vrednosti proteina*, smanjenje telesne mase, porast telesne mase

* označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji Opis izdvojenih neželjenih reakcija

Reaktivacija herpes zoster virusa

Multipli mijelom

Kod 26% pacijenata koji su dobijali kombinaciju B+M+P, primenjena je profilaktička antivirusna terapija. Incidenca herpes zoster virusa je iznosila 17% kod pacijenata koji nisu dobijali profilaktičku antivirusnu terapiju, a 3% kod pacijenata koji su dobijali profilaksu.


Limfom Mantle ćelija

Antivirusna profilaksa je sprovedena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u grupi BR-CAP. Incidenca herpes

zoster virusa među pacijentima u BR-CAP grupi je iznosila 10,7% za pacijente kod kojih nije primenjena antivirusna profilaksa, u poređenju sa 3,6% kod pacijenata kod kojih je sprovedena antivirusna profilaksa (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Reaktivacija i infekcija virusom hepatitisa B


Limfom Mantle ćelija

HBV infekcija sa fatalnim ishodom zabeležena je kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije dobijala bortezomib (tj. u R-CHOP grupi: rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i 0,4% (n=1) kod pacijenata koji su dobijali bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod pacijenata koji su

dobijali B+R-CAP režim i R-CHOP režim (0,8% prema 1,2%).


Periferna neuropatija u kombinovanom terapijskom režimu


Multipli mijelom

U studijama u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), ili deksametazonom i talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu je prikazana u Tabeli 9.


Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom primene indukcione terapije usled toksičnosti, i obustave terapije usled periferne neuropatije

MMY-

IFM-2005-01

3010


Incidenca periferne neuropatije (%)

VDDx BDx TDx BTDx

image

(N=239) (N=239) (N=126) (N=130)

PN svih gradusa 3 15 12 45

PN gradusa ≥ 2 1 10 2 31

image

PN gradusa ≥ 3 <1 5 0 5

Prekid primene

usled PN (%) <1 2 1 5

image

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija


Limfom Mantle ćelija

U studiji LYM-3002 u kojoj je bortezomib primenjivan sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu je predstavljena u Tabeli 10:


Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u studiji LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije usled periferne neuropatije


BR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

Incidencija periferne neuropatije (%)

PN svih gradusa

30

29

PN gradusa ≥ 2

18

9

PN gradusa ≥ 3

8

4

Prekid primene usled pojave

PN (%) 2 < 1

image

BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Napomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija


Stariji pacijenti sa limfomom Mantle ćelija

42,9% pacijenata u grupi BR-CAP je bilo u starosnom rasponu od 65-74 godina, i 10,4% pacijenata je bilo starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena, incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BR-CAP grupi je iznosila 68% u poređenju sa 42% u R-CHOP grupi.


Značajne razlike u pogledu bezbednosnog profila bortezomiba u monoterapiji, primenjenog supkutano u odnosu na intravensku primenu u monoterapiji

U studiji faze III pacijenti koji su supkutano dobijali bortezomib su u poređenju sa pacijentima iz grupe intravenske primene bortezomiba imali 13% manju ukupnu incidencu neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3

ili više, kao i 5% nižu incidencu obustave terapije bortezomibom. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenije, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatije je bila 12%-15%

niža u grupi koja je lek primala supkutano. Dodatno, incidenca periferne neuropatije stepena toksičnosti 3 i više je bila 10% niža, a prekid primene usled periferne neuropatije 8% niži u grupi sa supkutanom u odnosu na intravensku primenu leka.


Kod 6% pacijenata je došlo do ispoljavanja neželjenih reakcija lokalnog karaktera nakon supkutane primene leka, i to uglavnom u vidu crvenila. Ove reakcije su se uglavnom povlačile tokom 6 dana, dok je modifikacija doze bila neophodna kod dva pacijenta. Dvoje (1%) pacijenata je ispoljilo ozbiljne reakcije: pruritus u jednom slučaju i crvenilo u drugom.


Incidenca smrtnog ishoda tokom terapije je iznosila 5% u grupi koja je lek dobijala supkutano, i 7% kada je lek primenjivan intravenski. Incidenca smrtnog ishoda zbog „progresije bolesti“ je bila 18% u supkutanoj grupi i 9% u grupi koja je lek dobijala intravenskim putem.


Ponovno otpočinjanje terapije kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U studiji u kojoj je otpočeta ponovna primena bortezomiba kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, koji su prethodno bar delimično odgovorili na režim koji je sadržao bortezomib, najčešća neželjena dejstva (svih stepeni), koja su se javljala kod najmanje 25% pacijenata, bila su: trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih gradusa je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija gradusa ≥3 kod 8,5% pacijenata.


Prijavljivanje neželjenih reakcija


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website:

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs


Predoziranje

Kod pacijenta je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa mogućim fatalnim ishodom (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka) o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti).


Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za bortezomib. U slučaju predoziranja lekom bortezomib,

treba pratiti vitalne reakcije pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer, nadoknada tečnosti, primeniti vazokontriktore i/ili inotropna sredstva) i telesna temperatura (videti odeljak Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Lista pomoćnih supstanci Manitol (E421) Inkompatibilnost

Bortezomib PharmaS se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim navedenim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom.


Rok upotrebe


Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.


Rekonstituisani rastvor:

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora nakon rekonstitucije sa 1,0 mL ili 3,5 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida (1 mg i 3,5 mg za intravensku primenu) ili sa 1,4 mL 0,9% rastvora natrijum- hlorida (samo 3,5 mg za supkutanu primenu) u toku 8 sati na 25°C/60% RH na tamnom mestu u bočici i u polipropilenskom špricu.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 časa na temperaturi od 2 - 8°C, osim ako se rekonsitucija ne sprovodi pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.


Posebne mere opreza pri čuvanju


Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Za čuvanje rekonstituisanog leka, videti odeljak Rok upotrebe.


Priroda i sadržaj pakovanja


Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna staklena bočica tip I, sa brombutil gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i zaštitnim polipropilenskim poklopcem (flip-off) plave boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)


Lek Bortezomib PharmaS je citotoksičan lek. Zbog toga je, kao i kod ostalih potencijalno toksičnih jedinjenja, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LEKOM BORTEZOMIB PHARMAS JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon nenamerne intratekalne primene bortezomiba.

Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, ne treba primenjivati na drugi način.


Uputstvo za rekonstituciju

Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, mora rekonstituisati zdravstveni radnik.


Intravenska primena

Sadržaj svake bočice 10 mL potrebno je rastvoriti sa 3,5 mL 0,9%-tnog rastvora natrijum-hlorida za injekciju (9 mg/mL). Rastvaranje traje manje od dva minuta.


Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 1 mg bortezomiba. Rastvor je bistar do bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.


Supkutana primena

Sadržaj svake bočice 10mL potrebno je rastvoriti sa 1,4 mL 0,9%-tnog rastvora natrijum-hlorida za injekciju (9 mg/mL). Rastvaranje traje manje od dva minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.


Postupak pravilnog odlaganja Samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.