Bonefos
klodronska kiselina
UPUTSTVO ZA LEK
Proizvođač: Bayer OY
Adresa: Turku, Pansiontie 47, Finska
Podnosilac zahteva: Bayer d.o.o.
Adresa: Omladinskih brigada 88b, 11070 Beograd, Srbija
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.
Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta
Šta je lek Bonefos i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Bonefos
Kako se upotrebljava lek Bonefos
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek Bonefos
Dodatne informacije
Bonefos pripada grupi lekova pod nazivom bisfosfonati, koji utiču na metabolizam koštanog tkiva i sprečavaju gubitak kalcijuma iz kostiju. Aktivna supstanca leka Bonefos je dinatrijum-klodronat koji je je u obliku
dinatrijum-klodronat tetrahidrata.
Bonefos koncentrat se koristi intravenski za lečenje hiperkalcijemije (visoki nivoi kalcijuma u krvi) zbog malignog procesa.
ako ste preosetljivi (alergični) na dinatrijum-klodronat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Bonefos
ako već uzimate neke druge bisfosfonate.
Morate obezbediti sebi dovoljan unos tečnosti (piti dovoljno tečnosti) tokom lečenja lekom Bonefos, posebno
kada primate Bonefos intravenski, ili ako imate hiperkalcijemiju ili ozbiljne probleme sa bubrezima (oštećenje funkcije bubrega).
Bonefos morate uzimati sa posebnim oprezom ako imate oštećenu funkciju bubrega.
Ukoliko se intravenski daju veće doze od preporučenih, posebno ako je brzina davanja infuzije veća od preporučene, može doći do teškog oštećenja bubrega.
Osteonekroza (odumiranje dela kosti obično izazvano nedovoljnim dotokom krvi u taj deo skeleta) vilice obično udružena sa vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis (infekciju kostiju ili kostne srži)) se može javiti kod pacijenata koji primaju intravenski ili oralno bisfosfonate za terapiju karcinoma. Veliki broj pacijenata kod kojih je došlo do osteonekroze vilice tokom terapije bisfosfonatima bili su takođe i na hemioterapiji (terapija karcinoma posebnim hemijskim agensima ili lekovima) i na terapiji kortikosteroidima (lekovi slični kortizolu, hormonu koji održava normalnu aktivnost nadbubrežnih žlezda).
Ako imate faktore rizika (npr. karcinom, primate hemioterapiju/radioterapiju/kortikosteroide, loše održavate higijenu zuba), Vaš lekar će možda zahtevati da Vas preventivno pregleda zubar pre početka terapije lekom Bonefos. Treba da izbegavate invazivne zubarske procedure za vreme terapije lekom Bonefos.
Atipične subtrohanterične i dijafizealne frakture femura (neuobičajeni prelomi butne kosti) prijavljene su prilikom terapije drugim bisfosfonatima (nisu prijavljene prilikom terapije lekom Bonefos), a posebno kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji osteoporoze. Za sada ove neželjene reakcije nisu prijavljene kod pacijenata na terapiji lekom Bonefos. Ukoliko postoji sumnja da kod Vas postoji neuobičajeni prelom butne kosti Vaš lekar će pažljivo razmotriti da li treba da prekinete terapiju bisfosfonatima.
U slučaju pojave bola, slabosti ili nelagodnosti u predelu butine, kuka ili prepone, obavezno se obratite Vašem lekaru jer ovi simptomi mogu ukazati na mogući prelom butne kosti. Vaš lekar će obaviti neophodna ispitivanja i daće Vam odgovarajući savet (videti poglavlje „4. Moguća neželjena dejstva“).
Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i lek koji se nabavlja bez lekarskog recepta.
Neki lekovi mogu da pojačaju ili oslabe delovanje leka Bonefos. Raspitajte se kod svog lekara ako niste sigurni da li smete da uzmete Bonefos.
Bonefos se ne sme koristiti istovremeno sa drugim bisfosfonatima.
Uzimanje leka Bonefos istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), posebno diklofenakom, može da poveća rizik od oštećenja funkcije bubrega.
Treba obratiti posebnu pažnju pri uzimanju leka Bonefos istovremeno sa aminoglikozidnim antibioticima, jer to može povećati rizik od hipokalcijemije.
Uzimanje leka Bonefos istovremeno sa estramustin-fosfatom (koji se koristi za lečenje karcinoma prostate) može da poveća koncentraciju estramustin-fosfata u krvi.
Bonefos koncentrat za rastvor za infuziju se ne sme intravenski davati zajedno sa rastvorima koji sadrže dvovalentne katjone (npr. Ringer-ov rastvor).
Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.
Bonefos se ne sme uzimati u trudnoći. Kod životinja, klodronat prolazi placentnu barijeru, a nije poznato da li prelazi u fetus, da li ga oštećuje, kao ni da li utiče na reproduktivnu sposobnost ljudi.
Nije poznato da li se kod ljudi klodronat izlučuje u majčino mleko. Zato se ne preporučuje dojenje tokom terapije lekom Bonefos.
Uticaj leka Bonefos na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje mašinama nije poznat.
Koncentrat za rastvor za infuziju sadrži: natrijum-hidroksid, vodu za injekcije.
Ukoliko ste preosetljivi (alergični) na neku od navedenih supstanci, obavestite svog lekara.
Vreme tokom kojeg se nivo kalcijuma u serumu posle infuzije leka Bonefos održava na prihvatljivom nivou, varira od pacijenta do pacijenta. Infuzija se može ponoviti ukoliko je potrebno, radi kontrole nivoa kalcijuma u serumu ili prelaska na lečenje Bonefos tabletama ili kapsulama.
Nema podataka o kompatibilnosti Bonefos koncentrata sa drugim lekovima ili rastvorima za injekcije koji se
daju intravenski. Zato Bonefos koncentrat mora da se rastvara i daje samo na način koji je preporučen i opisan u daljem tekstu.
Pacijenti sa normalnom funkcijom bubrega:
300 mg Bonefos koncentrata za rastvor za infuziju se daje intravenski tokom bar 2 sata svakodnevno, rastvoren u
500 ml fiziološkog rastvora (natrijum-hlorid 9 mg/ml) ili rastvora 5 % glukoze (50 mg/ml). Ringerov rastvor se ne sme koristiti. Ukoliko je neophodno, Vaš lekar može da produži lečenje do maksimalno 7 dana.
Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega:
Doza Bonefos koncentrata se mora smanjiti prema stepenu oštećenja bubrega, na sledeći način:
Klirens kreatinina 50-80 ml/min: smanjiti dozu za 25 % Klirens kreatinina 12-50 ml/min: smanjiti dozu za 25-50 % Klirens kreatinina manji od 12 ml/min: smanjiti dozu za 50 %
Preporučene doze za pacijente na hemodijalizi su 300 mg Bonefos koncentrata za rastvor za infuziju pre dijalize i 150 mg na dan kada se ne radi dijaliza. Lečenje ne sme trajati duže od 5 dana. Peritonealna dijaliza vrlo slabo eliminiše klodronat iz cirkulacije.
Vaš lekar će vam uraditi odgovarajuće testove pomoću kojih će pratiti Vaše stanje tokom lečenja.
Deca i starije osobe
Bonefos se ne sme davati deci, jer bezbednost i efikasnost upotrebe u pedijatriji još nije utvrđena.
Nema posebnih preporuka za doziranje leka Bonefos kod starijih pacijenata. U kliničkim studijama, nisu prijavljena posebna neželjena dejstva koja bi se mogla pripisati starosnoj grupi preko 65 godina.
Porast nivoa kreatinina u serumu i poremećaj funkcije bubrega su prijavljivani posle davanja velikih doza klodronata intravenski.
Pijte puno tečnosti i idite na pregled kod Vašeg lekara radi kontrole funkcije bubrega i novoa kalcijuma u serumu.
Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili to što ste preskočili da uzmete lek. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
Nemojte prestati sa uzimanjem leka Bonefos sve dok Vam to Vaš lekar ne kaže. Ako želite da prestanete da koristite lek Bonefos, prvo se posavetujte sa svojim lekarom o tome.
Lek Bonefos, kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih. Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.
Najčešće neželjeno dejstvo je proliv koji je obično blag i češće se javlja pri upotrebi većih doza.
Sledeća neželjena dejstva se takođe mogu javiti pri upotrebi Bonefos tableta, kapsula ili koncentrata za ratsvor za infuziju, iako učestalost javljanja može biti različita.
nizak nivo kalcijuma u serumu (bez simptoma)
dijareja, mučnina, povraćanje (sve najčešće blago)
povećana vrednost transaminaza (grupa enzima jetre), obično u okviru normalnih vrednosti
nizak nivo kalcijuma u serumu (sa simptomima)
povećan nivo hormona paratireoideje udružen sa padom nivoa kalcijuma u serumu
porast koncentracije alkalne fosfataze u serumu (kod pacijenata sa metastatskim promenama, takođe i zbog oboljenja jetre i kostiju)
povećanje vrednosti transaminaza (grupe enzima jetre) više nego dvostruko u odnosu na normalne vrednosti
bez pridruženih poremećaja funkcije jetre
reakcije na koži (preosetljivost)
Uveitis (otok i iritacija uveje, srednje ovojnice oka) je prijavljen kod pacijenata na terapiji lekom Bonefos. Ostali poremećaji oka (vida) prijavljeni kod pacijenata na terapiji bisfosfonatima uključuju konjuktivitis (otok ili infekcija konjuktive, sluzokože koja obavija kapak), episkleritis (otok i iritacija episklera, tanak sloj tkiva oko beonjače) i skleritis (otok i iritacija beonjače). Konjuktivitis je prijavljen kod samo jednog pacijenta na terapiji lekom Bonefos koji je istovremeno bio i na terapiji drugim bisfosfonatom. Međutim, konjuktivitis nije prijavljen ni kod jednog pacijenta koji je bio na terapiji samo lekom Bonefos. Za sada episkleritis i skleritis nisu prijavljeni kod pacijenata na terapiji lekom Bonefos.
Poremećaji funkcije disanja kod pacijenata koji imaju astmu osetljivu na aspirin. Reakcije preosetljivosti koje se manifestuju kao poremećaj disanja.
Poremećaj funkcije bubrega (porast vrednosti kreatinina u serumu i proteinurija (veoma velike količine belančevina u mokraći)), teško oštećenje bubrega posebno posle brzo date intravenske infuzije velikih doza klodronata.
Prijavljeni su izolovani slučajevi slabljenja funkcije bubrega, koji su u retkim slučajevima dovodili do fatalnog ishoda, posebno pri istovremenoj upotrebi nesteroidnih antiinflamatornih lekova (naročito diklofenaka).
Izolovani slučajevi osteonekroze (nekroze kostiju) vilice su prijavljivani, primarno kod pacijenata koji su prethodno primali amino-bisfosfonate kao što su zoledronat i pamidronat.
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnog bola u kostima, zglobovima i/ili mišićima kod pacijenata koji su uzimali Bonefos. Simptomi su se javljali od nekoliko dana do nekoliko meseci nakon početka terapije lekom Bonefos. Međutim, u kontrolisanim kliničkim studijama ovo nije potvrđeno.
Atipične subtrohanterične i dijafizealne frakture femura (neuobičajeni prelomi butne kosti) prijavljene su prilikom terapije drugim bisfosfonatima (nisu prijavljene prilikom terapije lekom Bonefos) a posebno kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji osteoporoze. Za sada ove neželjene reakcije nisu prijavljene kod pacijenata na terapiji lekom Bonefos. Uzdužni ili kratki kosi prelomi mogu se javiti bilo gde na butnoj kosti usled najmanje traume ili čak i bez ikakve traume. Kod nekih pacijenata javlja se bol u butini ili preponi, a naprsnuće kosti može se videti na rentgenskom snimku nedeljama i mesecima pre nego što se pacijent obrati lekaru zbog preloma kosti. Prelomi se obično dešavaju na obe butne kosti. Prema tome, ukoliko ste na terapiji bisfosfonatima i ako dođe do uzdužnog naprsnuća jedne butne kosti, Vaš lekar će Vam proveriti obe butne kosti. Kod ovakvih preloma prijavljen je spor proces zarastanja.
Ukoliko postoji sumnja da kod Vas postoji neuobičajeni prelom butne kosti Vaš lekar će pažljivo razmotriti da li treba da prekinete terapiju bisfosfonatima.
U slučaju pojave bola, slabosti ili nelagodnosti u predelu butine, kuka ili prepone, obavezno se obratite Vašem lekaru jer ovi simptomi mogu ukazati na mogući prelom butne kosti. Vaš lekar će obaviti neophodna ispitivanja i daće Vam odgovarajući savet.
Čuvati van domašaja i vidokruga dece.
3 godine.
Nemojte koristiti lek Bonefos posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.
Razblažiti pre upotrebe prema priloženom uputstvu. Razblaženi rastvor odmah upotrebiti.
Čuvati na temperaturi do 30 °C. Ne zamrzavati.
Lek ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.
Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Aktivna supstanca je dinatrijum-klodronat. 1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 60 mg dinatrijum- klodronata u obliku dinatrijum-klodronat, tetrahidrata.
Jedna ampula od 5 ml sadrži 300 mg dinatrijum-klodronata u obliku dinatrijum-klodronat, tetrahidrata.
Ostali sastojci su: natrijum-hidroksid, voda za injekcije.
Bistar, bez vidljivih čestica, bezbojan koncentrat za rastvor za infuziju.
Bonefos se pakuje u staklene ampule (tip I). Pet ampula od 5 ml su pakovane u kartonsku ambalažu.
Nema posebnih preporuka za doziranje kod starijih osoba.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci. Istovremeno uzimanje drugih bisfosfonata.
Adekvatan unos tečnosti se mora obezbediti i održavati tokom lečenja klodronatom. Ovo je naročito važno kod pacijenata sa hiperkalcijemijom ili oslabljenom funkcijom bubrega.
Klodronat treba davati oprezno kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom (videti prilagođavanje doza u poglavlju Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega).
Intravensko davanje klodronata u značajno većim dozama od preporučenih može da dovede to teškog oštećenja bubrežne funkcije, posebno ako je brzina davanja velika.
Osteonekroza vilice, obično udružena sa vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući i osteomijelitis) je prijavljivana kod pacijenata sa karcinomom koji su dobijali bisfosfonate i intravenski i oralno. Mnogi od ovih pacijenata su takođe primali hemioterapiju i kortikosteroide.
Pacijentima kod kojih je došlo do osteonekroze vilice za vreme lečenja bifosfonatima, zubna hirurgija može da pogorša stanje. Nema pouzdanih podataka o tome da li bi prekid terapije bifosfonatima, kod pacijenata kojima je zubna hirurgija potrebna, smanjio rizik od osteonekroze vilice.
Ordinirajući lekar treba da se rukovodi kliničkom procenom stanja pacijenta, kao i procene individualnog odnosa korist/rizik pri planiranju lečenja svakog pacijenta posebno.
Pre početka lečenja bisfosfonatima, treba preventivno pregledati zube pacijentima koji imaju udružene faktore rizika (npr. karcinom, hemioterapiju, radioterapiju, ako uzimaju kortikosteroide, ili loše održavaju higijenu zuba), a invazivne stomatološke procedure treba izbeći za vreme lečenja bisfosfonatima.
Bisfosfonati kao klasa lekova mogu retko dovesti do atipičnih fraktura femura. Ukoliko se na jednoj nozi pojavi suspektna fraktura, treba pregledati i drugu nogu. Lekari moraju regularno da preispituju potrebu za bisfosfonatima, pogotovo nakon 5 ili više godina njihove primene.
Atipične subtrohanterične i dijafizealne frakture femura su prijavljene prilikom lečenja bisfosfonatima, naročito kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji osteoporoze. Za sada ove frakture nisu prijavljene kod pacijenata na terapiji lekom Bonefos. Uzdužne i kratke kose frakture mogu se javiti bilo gde na femuru od odmah ispod trochanter minor-a do odmah iznad suprakondilarnog dela femura. Ove frakture se javljaju nakon minimalnih trauma ili čak i bez trauma. Kod nekih pacijenata su praćene bolom u butini ili preponi, a naprsnuće kosti se može videti na rentgenskom snimku nedeljama i mesecima pre nego što dođe do potpune frakture femura. Frakture su obično bilateralne, pa prema tome ukoliko se na jednoj nozi pojavi suspektna fraktura, treba pregledati i drugu nogu. Prijavljeno je takođe i sporo zarastanje ovih fraktura.
Na osnovu individualne procene koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno, treba razmotriti prekid terapije bisfosfonatima ukoliko postoji sumnja na atipične frakture femura.
Tokom terapije bisfosfonatima pacijentima treba savetovati da prijave svaki bol u butini, kuku ili preponi. Kod svakog pacijenta sa ovakvim simptomima mora se proveriti postojanje nepotpune frakture femura.
Istovremena upotreba leka Bonefos i drugih bisfosfonata je kontraindikovana.
Pri istovremenoj upotrebi klodronata i nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), najčešće diklofenaka, prijavljivani su slučajevi poremećaja funkcije bubrega.
Pri upotrebi klodronata sa aminoglikozidima, treba obratiti posebnu pažnju zbog povećanog rizika od hipokalcijemije.
Pri istovremenom davanju estramustin-fosfata i klodronata, prijavljen je porast koncentracije estramustin-fosfata u serumu do maksimalno 80%.
Sa dvovalentnim katjonima klodronat stvara slabo rastvorljiva jedinjenja. Zbog toga se klodronat ne sme intravenski davati u rastvorima koji sadrže dvovalentne katjone (npr. Ringer-ov rastvor).
Iako kod životinja klodronat prolazi placentnu barijeru, ne zna se da li i kod ljudi prelazi u fetus. Takođe nije poznato da li klodronat može da dovede do oštećenja fetusa, niti da li utiče na reprodukciju. Zbog toga se klodronat ne sme davati trudnicama, osim ako terapijske koristi jasno nadmašuju bilo kakve rizike.
Nije poznato da li se klodronat izlučuje u majčino mleko. Ipak, dojenje se ne preporučuje dok traje lečenje klodronatom, jer se mnogi lekovi izlučuju u majčino mleko, kao i zbog potencijalnih klinički značajnih neželjnih reakcija kod odojčadi čije su majke uzimale klodronat.
Nema razloga zbog koga bi se očekivalo da klodronat utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili drugim mašinama.
Najčešća neželjena reakcija je dijareja, koja je obično blaga i češće se javlja kod primene većih doza.
Sledeće neželjene reakcije se mogu javiti pri upotrebi oba oblika leka, oralnog i intravenskog, iako učestalost reakcija može biti različita.
Klasa sistema organa | Česta ≥ 1/100 do <1/10 | Retka ≥ 1/10,000 do < 1/1,000 |
Poremećaji metabolizma i ishrane | Hipokalcijemija, asimptomatska | Hipokalcijemija, simptomatska, Povećanje koncentracije paratireoidnog hormona u serumu udruženo sa smanjenjem koncentracije kalcijuma u serumu, Povećanje koncentracije alkalne fosfataze u serumu*. |
Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja** Mučnina** Povraćanje** | |
Hepato-bilijarni poremećaji | Povećana vrednost transaminaza, najčešće u okviru normalnih vrednosti | Više od dva puta povećana vrednost transaminaza u odnosu na normalne vrednosti bez pridruženih poremećaja funkcije jetre |
Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Reakcije preosetljivosti (manifestacije na koži) |
* Kod pacijenata sa metastazama, to može da bude i zbog bolesti jetre ili kostiju.
** Obično blagi oblik.
Poremećaji funkcije oka
Tokom postmarketinškog praćenja primene leka Bonefos prijavljeni su slučajevi uveitisa. Sledeće reakcije su prijavljene kod primene drugih bisfosfonata: konjuktivitis, episkleritis i skleritis.
Konjuktivitis je prijavljen kod samo jednog pacijenta na terapiji lekom Bonefos koji je istovremeno bio i na terapiji drugim bisfosfonatom. Za sada episkleritis i skleritis nisu prijavljeni kod pacijenata na terapiji lekom Bonefos (bisfosfonati klasa neželjenih reakcija).
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Poremećaj funkcije disanja kod pacijenata koji imaju astmu osetljivu na aspirin. Reakcije preosetljivosti se manifestuju kao poremećaj disanja.
Poremećaji bubrega i urinarnog trakta
Poremećaj funkcije bubrega (porast koncentracije kreatinina u serumu i proteinurija), teško oštećenje bubrega posebno posle brzo davane intravenske infuzije velikih doza klodronata (za uputstvo za doziranje videti poglavlje 4.2 pasus “Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega”).
Pojedini slučajevi oštećenja funkcije bubrega, retko mogu da završe fatalnim ishodom, što je prijavljivano posebno kod istovremene upotrebe NSAIL, najčešće diklofenaka.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Prijavljivani su izolovani slučajevi osteonekroze vilice, primarno kod pacijenata koji su prethodno bili
lečeni amino-bisfosfonatima kao što je zoledronat i pamidronat (videti i poglavlje Posebna upozorenja i
Klodronat je po hemijskom sastavu bisfosfonat i analog je prirodnog pirofosfata. Bisfosfonati imaju veoma veliki afinitet za tkiva koja su puna minerala, kao što su kosti. In vitro, oni inhibiraju precipitaciju kalcijum-fosfata, sprečavaju njegovu transformaciju u hidroksiapatit, odlažu agregaciju kristala apatita u veće kristale i usporavaju rastvaranje ovih kristala.
Takođe, najvažniji mehanizam dejstva klodronata je inhibitorni efekat na osteoklastičnu resorpciju kostiju. Klodronat inhibira resorpciju kostiju na nekoliko načina. Kod pacova koji rastu, ova inhibicija resorpcije kostiju, pri visokim dozama klodronata, dovodi do širenja metafiza dugih kostiju.
Kod ženki pacova kojima je operativno ukonjen ovarijum, resorpcija kostiju se inhibira niskim dozama (od 3 mg/kg) davanim supkutano jednom nedeljno.
Farmakološke doze klodronata sprečavaju smanjenje gustine kostiju. Farmakološka efikasnost klodronata je dokazana na različitim pretkliničkim eksperimentalnim modelima osteoporoze, koji obuhvataju i deficit estrogena. Dokazano je da klodronat inhibira resorpciju kostiju nezavisno od doze, bez negativnih efekata na mineralizaciju i ostale aspekte kvaliteta kostiju. Resorpcija kostiju kod eksperimentalne bubrežne osteodistrofije je takođe inhibirana klodronatom.
Sposobnost klodronata da inhibira resorpciju kostiju kod ljudi je potvrđena histološkim, kinetičkim i biohemijskim ispitivanjima. Takođe, tačan mehanizam inhibicije resorpcije kostiju je delom još uvek nepoznat. Klodronat suprimira aktivnost osteoklasta, smanjujući koncentraciju kalcijuma u serumu i izlučivanje kalcijuma i hidroksiprolina urinom. Klodronat sprečava gubitak koštane mase kuka i lumbalnog dela kičme, uzrokovanog karcinomom dojke kod žena pre i posle menopauze. Kada se klodronat koristi sam u dozama koje inhibiraju resorpciju kostiju, nije nađen uticaj na normalnu mineralizaciju kostiju kod ljudi koji su ispitivani. Kod pacijenata sa karcinomom dojke i multiplim mijelomom primećeno je smanjenje rizika od frakture kostiju.
Resorpcija
Kao i kod drugih bisfosfonata, gastrointestinalna resorpcija je slaba, oko 2%. Resorpcija klodronata je brza i maksimalne koncentracije u serumu se, posle pojedinačne doze, postižu posle 30 minuta. Zbog velikog afiniteta
klodronata za kalcijum i druge dvovalentne katjone, resorpcija neće biti potpuna ukoliko se klodronat uzima sa jelom ili lekovima koji ih sadrže. U studiji, u kojoj je klodronat davan 2 sata pre doručka (kao referentni način), skraćivanje intervala od uzimanja leka do doručka na 1 sat ili pola sata, dovelo je do smanjene bioraspoloživosti
klodronata, ali razlika nije bila statistički značajna (relativna bioraspoloživost 91%, u odnosu na 69% pri skraćenom intervalu). Postoje velike inter- i intraindividualne razlike u resorpciji klodronata. Uprkos velikim intraindividualnim razlikama u resorpciji klodronata, terapijska doza klodronata tokom dugotrajnog lečenja ostaje nepromenjena.
Distribucija i eliminacija
Klodronat se slabo vezuje za proteine plazme, a volumen distribucije je 20-50 l. Eliminacija klodronata iz seruma se odvija u dve jasno definisane faze: faza distribucije sa poluvremenom eliminacije od oko 2 sata i faza eliminacije koja je veoma spora, jer se klodronat jako vezuje za kosti. Klodronat se
uglavnom eliminiše preko bubrega. Oko 80 % resorbovanog klodronata se izluči urinom posle nekoliko dana, a bubrežni klirens je oko 75% klirensa iz plazme. Supstance koje se vezuju za kosti (oko 20 % resorbovane količine) se izlučuju mnogo sporije.
Razlike među pacijentima
Zbog afiniteta klodronata za vezivanje za kosti, nema jasne veze između koncentracije klodronata u krvi ili plazmi i terapijske efikasnosti ili neželjenih reakcija. Ako se izuzme insuficijencija bubrega, koja smanjuje bubrežni klirens klodronata, na farmakokinetički profil ne utiče ni jedan poznati faktor kao što su: godine, metabolizam drugih lekova ili druga patološka stanja.
Akutna toksičnost
Ispitivanja sa pojedinačnim dozama na miševima i pacovima dala su sledeće LD50 vrednosti:
Oralna primena | Intravenska primena |
> 3600 mg/kg (miš) 2200 mg/kg (pacov) | 160 mg/kg (miš) 120 mg/kg (pacov) |
Kod miševa i pacova, klinički znaci akutne toksičnosti su bili: smanjena motorna aktivnost, konvulzije, gubitak svesti i otežano disanje. Kod minijaturnih svinja, intravenska doza od 240 mg/kg je postajala toksična posle dve ili tri infuzije.
Sistemska tolerancija
Ispitivanje toksičnosti ponovljenim dozama u trajanju od 2 nedelje do 12 meseci je izvođeno na pacovima i minijaturnim svinjama. U svim ovim studijama bilo je samo nekoliko smrtnih ishoda.
Intravensko davanje je bilo letalno za pacove posle 1-7 dana davanja 140 i 160 mg/kg/dan. Kod minijaturnih svinja, intravenske dnevne doze od 80 mg/kg posle 7-13 dana su dovele do povraćanja i
opšte slabosti pre smrti. Za oralne dnevne doze od 100-480 mg/kg kod pacova i 800 mg/kg kod minijaturnih svinja, nije pronađena korelacija sa mortalitetom.
U studijama toksičnosti, efekat klodronata je ispitivan u sledećim organima (posmatrane promene su u zagradama): kost (skleroza zbog farmakološkog dejstva klodronata), gastrointestinalni trakt (iritacija),
krv (limfopenija, uticaj na hemostazu), bubrezi (dilatacija tubula, proteinurija) i jetra (povišena vrednost transaminaza u serumu).
Reproduktivna toksičnost
U studijama na životinjama klodronat nije dovodio do oštećenja fetusa, ali su velike doze smanjivale plodnost mužjaka. Posle mesec dana supkutanog davanja klodronata novorođenim pacovima, nađene su promene na skeletu koje liče na osteopetrozu, što se pripisuje farmakološkom dejstvu klodronata.
Genotoksični potencijal, tumorogenost
Klodronat nije pokazao genotoksični potencijal. Nisu nađeni karcinogeni efekti u studijama na pacovima i miševima.
Kompatibilnost Bonefos 60 mg/ml koncentrata za rastvor za infuziju sa drugim lekovima ili rastvorima za infuziju nije ispitivana. Zbog toga se koncentrat mora razblaživati i davati samo na način kako je preporučeno u poglavlju Doziranje i način primene.