Zoledronat Alvogen
zoledronska kiselina
UPUTSTVO ZA LEK
Pakovanje: ukupno 1 kom., bočica plastična, 1 x 4 mg/5 mL
ukupno 4 kom., bočica plastična, 4 x 4 mg/5 mL
Proizvođač: Alvogen Pharma d.o.o.
Adresa: Pašnjačka bb, Barice, Plandište, Republika Srbija Podnosilac zahteva: Alvogen Pharma d.o.o.
Adresa: Pašnjačka bb, Barice, Plandište, Republika Srbija
Zoledronat Alvogen, 4 mg/5mL, koncentrat za rastvor za infuziju
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.
Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta
Šta je lek Zoledronat Alvogen i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Zoledronat Alvogen
Kako se upotrebljava lek Zoledronat Alvogen
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek Zoledronat Alvogen
Dodatne informacije
Aktivna supstanca u leku Zoledronat Alvogen je zoledronska kiselina, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju bisfosfonati. Zoledronska kiselina deluje tako što se vezuje za kosti i usporava promene na kostima. Upotrebljava se za:
(TIH).
Sledite veoma pažljivo sva uputstva koja Vam je dao lekar.
Vaš lekar će vršiti preglede Vaše krvi pre nego što započnete sa terapijom lekom Zoledronat Alvogen i proveravaće odgovor na terapiju u pravilnim vremenskim intervalima.
ako dojite;
ako ste alergični (preosetljivi) na zoledronsku kiselinu, druge bisfosfonate (grupa supstanci kojoj pripada lek Zoledronat Alvogen) ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu leka Zoledronat Alvogen (navedeno u
odeljku 6.6).
ako ste imali ili imate problema sa bubrezima;
ako ste imali ili imate bol, otok ili utrnulost vilice, osećaj “teške vilice” ili klaćenje zuba;
ako ste na stomatološkom lečenju ili nameravate da se podvrgnete oralnohirurškoj intervenciji, recite stomatologu da se lečite lekom Zoledronat Alvogen.
Smanjeni nivo kalcijuma u krvi (hipokalcemija) koja ponekad dovodi do grčeva u mišićima, suva koža i osećaj peckanja prijavljeni su kod pacijenata na terapiji zoledronskom kiselinom. Nepravilan rad srca (srčana aritmija), konvulzije, spazam i grčevi (tetanija) su prijavljeni kao posledica teške hipokalcemije. U nekim slučajevima hipokalcemija može biti opasna po život. Ako se nešto od gore navedenog odnosi na vas, odmah obavestite svog lekara.
Lek Zoledronat Alvogen se može primjenjivati kod osoba starosti 65 godina i starijih. Nema dokaza koji bi ukazivali na potrebu za dodatnim merama opreza.
Ne preporučuje se primena leka Zoledronat Alvogen kod adolescenata i dece mlađe od 18 godina.
Obavestite svog lekara ako uzimate ili ste do nedavno uzimali neke druge lekove, uključujući lekove koji se mogu dobiti bez recepta. Naročito je važno da kažete Vašem lekaru ukoliko takođe uzimate:
Aminoglikozide (vrsta lekova koji se koriste u lečenju teških infekcija), pošto kombinacija ovih lekova sa bisfosfonatima može da dovede do preteranog smanjivanja nivoa kalcijuma u krvi.
Talidomid (lek koji se koristi u lečenju određenih vrsta karcinoma krvi koji zahvataju kost) ili bilo koje druge lekove koji mogu oštetiti Vaše bubrege.
Druge lekove koji,takođe, sadrže zoledronsku kiselinu i koriste se u terapiji osteoporoze i drugih ne- malignih bolesti kostiju, ili bilo koji drugi bisfosfonat, s obzirom da su efekti kombinacije ovih lekova sa lekom Zoledronat Alvogen nepoznati.
Antiangiogene lekove (vrsta lekova koji se koriste u lečenju raka), pošto se kombinacija ovih lekova sa lekom Zoledronat Alvogen povezuje sa povećanim rizikom od osteonekroze vilice .
Nije primenljivo.
Ne treba da upotrebljavate lek Zoledronat Alvogen ako ste trudni. Recite svom lekaru ako jeste, ili mislite da ste možda trudni.
Ne smete da upotrebljavate lek Zoledronat Alvogen ako dojite.
Potražite savet od svog lekara pre nego što uzmete bilo koji lek dok ste trudni ili dojite.
Veoma retko prilikom primene leka Zoledronat Alvogen može se javiti pospanost i uspavanost. Zato bi trebalo da budete oprezni kad vozite, koristite mašine i obavljate druge poslove za koje je potrebna Vaša puna pažnja.
Ukoliko ste alergični na bilo koji sastojak leka Zoledronat Alvogen, obavestite lekara koji Vam je propisao lek. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po 5mL koncentrata, odnosno može se smatrati da je prisutan u tragovima.
Lek Zoledronat Alvogen treba da daje medicinsko osoblje koje je edukovano o načinu intravenske upotrebe bisfosofonata, tj. kroz venu.
Vaš lekar će Vam preporučiti da pijete dovoljno vode pre svake terapije da biste sprečili pojavu dehidratacije.
Pažljivo sledite sva uputstva koje Vam daje lekar, medicinska sestra ili farmaceut.
Uobičajena pojedinačna doza je 4 mg.
Ako imate problema sa bubrezima, lekar može da Vam da manju dozu u zavisnosti od težine Vašeg problema sa bubrezima.
Ako ste na terapiji zbog prevencije komplikacija na kostima zbog metastaza u kostima, dobijaćete jednu infuziju leka Zoledronat Alvogen svake 3 do 4 nedelje.
Ako ste na terapiji radi smanjenja količine kalcijuma u Vašoj krvi, uobičajeno je da dobijete samo jednu dozu leka Zoledronat Alvogen.
Zoledronat Alvogen se obično daje kao infuzija u venu što ne bi trebalo da traje kraće od 15 minuta i treba je davati kao jednokratnu intravensku infuziju u odvojenom infuzionom sistemu.
Pacijentima čiji nivo kalcijuma u krvi nije previsok biće propisano da svakodnevno uzimaju kalcijum i vitamin D.
Ako ste primili doze koje su veće od preporučenih Vaš lekar mora pažljivo da Vas kontroliše. To je zato što može da Vam se pojavi poremećaj serumskih elektrolita (npr. nenormalni nivoi kalcijuma, fosfora i magnezijuma) i/ili promene bubrežne funkcije, uključujući težak poremećaj bubrega. Ako Vam nivo kalcijuma previše padne, možda će morati da Vam se daje dopunski kalcijum putem infuzije.
Kao i svi lekovi i lek Zoledronat Alvogen može dovesti do neželjenih dejstava, mada se ona ne javljaju kod svih pacijenata.
Teško oštećenje bubrega (uobičajeno ga određuje lekar preko određenih analiza krvi).
Nizak nivo kalcijuma u krvi.
Bol u ustima, zubima i/ili vilici, oticanje i ranice unutar usta, trnjenje ili osećaj ”teške vilice” ili ispadanje zuba. Ovo mogu biti znaci oštećenja kosti u vilici (osteonekroza). Odmah recite Vašem lekaru ili zubaru, ako Vam se pojave ovakvi simptomi.
Nepravilan srčani ritam (atrijalna fibrilacija) je zabeležena kod pacijentkinja koje su primale zoledronsku kiselinu zbog postmenopauzne osteoporoze. Trenutno je nejasno da li zoledronska kiselina izaziva
nepravilan srčani ritam, ali treba da prijavite lekaru ako osetite ovakve simptome nakon primanja zoledronske kiseline.
Teška reakcija preosetljivosti: gubitak daha, oticanje uglavnom lica i grla.
Kao posledica niske vrednosti kalcijuma: nepravilan rad srca (srčana aritmija, kao posledica hipokalcemija),epileptični napadi, ukočenost i tetanija (kao posledica hipokalcemije).
Nizak nivo fosfata u krvi.
Glavobolja i sindrom sličan gripu koji čine groznica, zamor, slabost, pospanost, osećaj hladnoće i bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima. U većini slučajeva nije potrebno specifično lečenje, a simptomi se
povlače nakon kratkog vremenskog perioda (nekoliko sati ili dana).
Gastrointestinalne reakcije kao što su mučnina i povraćanje, kao i gubitak apetita.
Konjuktivitis.
Nizak nivo crvenih krvnih zrnaca (anemija).
Reakcija preosetljivosti.
Nizak krvni pritisak.
Bol u grudima.
Reakcije na koži (crvenilo i oticanje) na mestu infuzije, crvenilo, svrab.
Visok krvni pritisak, nedostatak daha, vrtoglavica, poremećaj spavanja, bockanje ili trnjenje u šakama ili
stopalima, proliv.
Mali broj belih krvnih zrnaca i krvnih pločica.
Nizak nivo magnezijuma i kalijuma u krvi. Vaš lekar će to pratiti i preduzeti neophodne mere.
Nesanica.
Suzenje oka, osetljivost oka na svetlost.
Iznenadan osećaj hladnoće sa nesvesticom ili kolapsom.
Tegobe sa disanjem sa zviždanjem u plućima ili kašljem.
Koprivnjača.
Usporen rad srca.
Konfuzija.
Retko se mogu javiti neobični prelomi butne kosti, posebno kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji zbog osteoporoze. Obratite se svom lekaru ako osetite bol, slabost ili nelagodnost u butini, kuku ili preponi
jer ovo mogu biti rani znaci moguće frakture butne kosti.
Intersticijalna plućna bolest (zapaljenje tkiva oko plućnih alveola)
Nesvestica zbog niskog krvnog pritiska.
Teški bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima, povremeno onesposobljavajući.
Bolno crvenilo i/ili oticanje oka.
Lek Zoledronat Alvogen držati van domašaja i vidokruga dece.
Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Ne koristiti lek Zoledronat Alvogen nakon isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju.
Već pripremljen infuzioni rastvor leka Zoledronat Alvogen trebalo bi odmah upotrebiti. Ako se rastvor ne upotrebi odmah, za čuvanje pre upotrebe je odgovoran zdravstveni radnik i trebalo bi ga čuvati u frižideru na temperaturi 2°C-8°C.
Od razblaživanja, čuvanja u frižideru do završetka infuzije ne sme da prođe više od 24 sata.
Aktivna supstanca leka Zoledronat Alvogen je zoledronska kiselina.
Jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 4 mg zoledronske kiseline u obliku zoledronske kiseline, monohidrata.
1 mL koncentrata sadrži 0,8 mg zoledronske kiseline. (u obliku monohidrata)
Pomoćne supstance su: manitol; natrijum-citrat, dihidrat; voda za injekcije.
Koncentrat za rastvor za infuziju je bistar, bezbojan rastvor, bez vidljivih čestica.
Bočice: 5 mL plastična bočica, sa bromobutil gumenim zatvaračem i aluminijumskim omotačem sa plastičnim flip-off poklopcem.
1 ili 4 bočica se nalazi u kartonskoj kutiji.
Avgust, 2013.
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
Zoledronat Alvogen, koncentrat za rastvor za infuziju, 4 mg/5 mL, 1 x 4 mg/5 mL : 515-01-4005-12-002 od 08.11.2013.
Zoledronat Alvogen, koncentrat za rastvor za infuziju, 4 mg/5 mL, 4 x 4 mg/5 mL : 515-01-4006-12-002 od 08.11.2013.
Prevencija komplikacija na kostima (patoloških fraktura, kompresija kičme, zračenje ili operacija kostiju ili tumorom izazvane hiperkalcemije) kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti.
Terapija odraslih pacijenata sa hiperkalcemijom usled malignih bolesti.
Lek Zoledronat Alvogen može propisati i davati pacijentima samo kliničar iskusan u primeni intravenskih bisfosfonata.
Doziranje Prevencija komplikacija na skeletu kod pacij enata sa uznapredovalim mal ignitetom koji zahvata i kosti
Odrasli i stariji pacijenti
Za prevenciju komplikacija na skeletu kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti preporučuju se doze od 4 mg zoledronske kiseline svake 3 do 4 nedelje.
Pacijenti treba svakodnevno da dobijaju i 500 mg suplemenata kalcijuma oralno i 400 i.j. vitamina D.
Prilikom odlučivanja o tome da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2 do 3 meseca.
Terapija hiperkalcemije kod malignih bolesti
Odrasli i stariji pacijenti
Preporučena doza u hiperkalcemiji (serumski kalcijum korigovan albuminom ≥ 12,0 mg/dL ili 3,0 mmol/L) je pojedinačna doza od 4 mg zoledronske kiseline.
Oštećenje bubrega
Hiperkalcemija usled malignih oboljenja:
Kod pacijenata sa hiperkalcemijom koja je posledica maligniteta i teškim oštećenjem bubrega, lek Zoledronat Alvogen se može uvesti u terapiju tek posle procene odnosa koristi i rizika terapije. U kliničkim ispitivanjima lek nisu dobijali pacijenti sa koncentracijom kreatinina u serumu 400 µmol/L ili 4,5 mg/dL. Kod pacijenata sa hiperkalcemijom koja je posledica maligniteta i sa koncentracijom kreatinina u serumu <400 µmol/L ili < 4,5 mg/dL (videti odeljak 4.4), nije neophodno prilagođavanje doze.
Prevencija komplikacija na skeletu kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata kosti:
Kada se lek Zoledronat Alvogen uvodi u terapiju kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili metastatskim lezijama na kostima poreklom od solidnih tumora, neophodno je odrediti koncentraciju kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLCr). CLCr se izračunava na osnovu koncentracije kreatinina u serumu pomoću Cockcroft- Gault formule. Lek Zoledronat Alvogen se ne preporučuje pacijentima koji imaju teško oštećenje bubrega pre
započinjanja terapije, a koja se u ovoj populaciji definiše kao CLCr30 mL/min. U kliničkim ispitivanjima sa zoledronskom kiselinom bili su isključeni pacijenti kod kojih je koncentracija kreatinina u serumu bila 265
µmol/L ili 3,0 mg/dL.
Kod pacijenata sa metastazama na kostima i blagim do umerenim oštećenjem bubrega, pre započinjanja terapije, koja se za ovu populaciju definiše kao CLCr 30-60 mL/min, preporučuje se primena leka Zoledronat Alvogen u sledećim dozama (videti takođe odeljak 4.4):
Početne (mL/min) | vrednosti | klirensa | kreatinina | Preporučena doza leka Zoledronat Alvogen * |
> 60 | 4,0 mg zoledronske kiseline | |||
50-60 | 3,5 mg* zoledronske kiseline | |||
40-49 | 3,3 mg* zoledronske kiseline | |||
30-39 | 3,0 mg* zoledronske kiseline |
*Doze se računaju u odnosu na ciljne vrednosti PIK-a od 0,66 (mg•h/L) (CLCr=75 mL/min). Redukovane doze za
pacijente sa oštećenjem bubrega izražene su tako da se očekuje da postignu isti PIK kao što je kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 75 mL/min.
Nakon započinjanja terapije, kreatinin u serumu se određuje pre svake doze leka Zoledronat Alvogen, a terapiju treba obustaviti ako se bubrežna funkcija pogorša. U kliničkim ispitivanjima, pogoršanje bubrežne funkcije definiše se na sledeći način:
za pacijente sa normalnim početnim koncentracijama kreatinina u serumu ( 1,4 mg/dL odnosno < 124
µmol/L), porast od 0,5 mg/dL ili 44 µmol/L;
za pacijente sa visokom početnom koncentracijom kreatinina u serumu (1,4 mg/dL ili > 124 µmol/L), porast od 1,0 mg/dL ili 88 µmol/L.
U kliničkim studijama, zoledronska kiselina je ponovo uključivana u terapiju tek kada su se vrednosti kreatinina vratile na nivo koji je do 10% veći od početnih vrednosti (videti odeljak 4.4 ). Zoledronska kiselina se daje u istim dozama kao i pre prekidanja terapije.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene zoledronske kiseline kod dece starosti 1 do 17 godina nisu utvrđene. Podaci koji su trenutno dostupni su opisani u odeljku 5.1, ali se ne može dati preporuka o doziranju.
Način primene
Intravenska primena.
Lek Zoledronat Alvogen, 4 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, se dalje razblažuje sa 100 mL (videti odeljak 6.6), i daje kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.
Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega, preporučuju se redukovane doze leka Zoledronat Alvogen (videti deo “Doziranje” i odeljak 6.3).
Uputstva za pripremanje redukovanih doza leka Zoledronat Alvogen
Izvucite potrebnu količinu koncentrata (4mg/5mL), na sledeći način:
4,4 mL za dozu od 3,5 mg
4,1 mL za dozu od 3,3 mg
3,8 mL za dozu od 3,0 mg
Za informacije o razblaživanju leka Zoledronat Alvogen, pogledati odeljak 6.6. Izvučena količina koncentrata se mora zatim razblažiti u 100mL sterilnog rastvora 0,9% NaCl ili 5% glukoze. Doza se mora dati u jednokratnoj intravenskoj infuziji u trajanju od najmanje 15 minuta.
Lek Zoledronat Alvogen koncentrat se ne sme mešati sa infuzionim rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone, kao što je laktatni Ringerov rastvor, i treba da se daje kao jednokratna intravenska infuzija u posebnoj infuzionoj liniji.
Pacijenti moraju biti dobro hidrirani pre i u toku primene zoledronske kiseline.
Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge bisfosfonate ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka Zoledronat Alvogen navedenu u odeljku 6.6.
Dojenje (videti odeljak 4.6)
Opšta
Pacijenti moraju biti pregledani pre nego što prime lek Zoledronat Alvogen da bi se utvrdilo da li su dovoljno hidrirani.
Treba izbegavati preveliki unos tečnosti kod pacijenata kod kojih postoji rizik od srčane insuficijencije.
Nakon započinjanja terapije lekom Zoledronat Alvogen treba pažljivo kontrolisati standardne metaboličke parametre vezane za hiperkalcemiju, kao što su: nivo kalcijuma, fosfata i magnezijum u serumu. Ako se pojave hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, može biti neophodna kratkotrajna terapija nadoknade (suplementna terapija). Pacijenti sa nelečenom hiperkalcemijom generalno imaju izvestan stepen poremećaja bubrežne funkcije, zbog čega je neophodno pažljivo kontrolisati funkciju bubrega.
Pacijenti koji koriste lek Zoledronat Alvogen ne treba istovremeno da dobijaju drugi lek koji sadrži zoledronsku kiselinu, ili druge bisfosfonate, s obzirom da su kombinovani efekti ovih lekova nepoznati.
Bubrežna insuficijencija
Kod pacijenata sa hiperkalcemijom koja je posledica maligniteta i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega neophodno je na odgovarajući način proceniti da li potencijalna korist od terapije lekom Zoledronat Alvogen nadmašuje mogući rizik.
Prilikom odlučivanja o tome da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2 do 3 meseca.
Primena leka Zoledronat Alvogen je povezana sa poremećajem bubrežne funkcije. Faktori kao što su dehidratacija, postojeće oboljenje bubrega, višestruko ponavljanje ciklusa terapije lekom Zoledronat Alvogen i drugim bisfosfonatima kao i upotreba drugih nefrotoksičnih lekova mogu još više pogoršati funkciju bubrega. Iako je tada rizik manji, do pogoršanja funkcije bubrega može doći i kada se lek Zoledronat Alvogen u dozi od 4 mg daje u vremenskom periodu dužem od 15 minuta. Posle početne ili jednokratne doze leka Zoledronat Alvogen opisani su slučajevi pogoršanja funkcije bubrega koji su progredirali do bubrežne insuficijencije i dijalize. Povremeno se može javiti porast kreatinina u serumu kod nekih pacijenata kod kojih se lek Zoledronat Alvogen hronično primenjuje u preporučenim dozama za prevenciju komplikacija na kostima.
Nivo kreatinina u serumu potrebno je određivati pre svake sledeće doze leka Zoledronat Alvogen. Posle započinjanja terapije, kod pacijenata sa metastazama kostiju sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom preporučuju se niže doze zoledronske kiseline. Kod pacijenata koji pokazuju znakove pogoršanja bubrežne funkcije tokom lečenja, terapiju lekom Zoledronat Alvogen treba prekinuti. Terapiju lekom Zoledronat Alvogen treba ponovo započeti tek kada se nivo kreatinina u serumu vrati do unutar 10% od početnih vrednosti. Terapiju lekom Zoledronat Alvogen treba ponovo započeti sa istom dozom koja je primenjivana pre prekida terapije.
S obzirom na potencijalni uticaj zoledronske kiseline na bubrežnu funkciju, nedostatak kliničkih podataka o bezbednosti primene leka kod pacijenata sa teškim poremećajem bubrežne funkcije (u kliničkim ispitivanjima to su pacijenti sa hiperkalcemijom uzrokovanom malignitetom čiji je nivo kreatinina u serumu ≥ 400 µmol/L ili ≥ 4,5 mg/dL kao i pacijenti sa karcinomom i metastazama kostiju, čiji je nivo kreatinina u serumu ≥ 265 µmol/L ili
≥ 3,0 mg/dL) na početku i samo ograničeni farmakokinetički podaci kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 mL/min), primena leka Zoledronat Alvogen se ne preporučuje kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom.
Insuficijencija jet re
Pošto postoje samo ograničeni klinički podaci kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, ne mogu se dati specifične preporuke za ovu populaciju pacijenata.
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice opisana je prvenstveno kod pacijenata, sa karcinomom, koji su bili na terapiji lekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je lek Zoledronat Alvogen. Mnogi od ovih pacijenata su, takođe, primali i hemoterapiju i kortikosteroide. Većina opisanih slučajeva bila je povezana sa stomatološkim procedurama poput vađenja zuba. Mnogi su imali znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis.
Sledeći faktori rizika moraju se uzeti u obzir prilikom individualne procene rizika od razvoja osteonekroze vilice:
aktivnost bisfosfonata (veći rizik kod visoko aktivnih jedinjenja), put primene (veći rizik kod parenteralne primene) i kumulativna doza;
karcinom, hemoterapiju (videti odeljak 4.5), radioterapiju, kortikosteroide, pušenje;
bolest zuba u anamnezi, lošu oralnu higijenu, parodontopatiju, invazivne stomatološke zahvate i zubnu protezu koja loše prijanja.
Pre terapije bisfosfonatima potrebno je obaviti stomatološki pregled sa odgovarajućom preventivom kod pacijenata sa udruženim faktorima rizika.
Ukoliko je moguće, dok su na terapiji ovi pacijenti treba da izbegavaju invazivne stomatološke procedure. Kod pacijenata kod kojih se razvila osteonekroza vilice dok su na terapiji bisfosfonatima, oralna hirurgija može da pogorša stanje. Nema raspoloživih podataka koji bi ukazali na to da li obustavljanje terapije bisfosfonatima snižava rizik od nastanka osteonekroze vilice kod pacijenata kojima je neophodna stomatološka procedura. Klinička procena svakog pacijenta ponaosob treba da se zasniva na individualnoj proceni odnosa korist/rizik koji će obaviti ordinirajući lekar.
Mi šićnoskeletni bol
U postmarketinškom iskustvu, opisivani su slučajevi teškog i povremeno onesposobljavajućeg bola u kostima, zglobovima, i/ili mišićima kod pacijenata koji koriste zoledronsku kiselinu. Međutim, takvi izveštaji nisu česti. Vreme do pojave simptoma varira od jednog dana do nekoliko meseci posle početka terapije. Većina pacijenata je imala olakšanje ovih simptoma posle prestanka uzimanja terapije. Kod manje grupe pacijenata simptomi su se ponovo pojavili kada je zoledronska kiselina ili drugi bisfosfonat ponovo uveden.
Atipične frakture femura
Kod terapije bisfosfonatima prijavljivane su atipične subtrohanterične i dijafizalne frakture femura, prvenstveno kod pacijenta koji primaju dugotrajnu terapiju za osteoporozu. Ove transverzalne ili kratke dijagonalne frakture se mogu pojaviti bilo gde na femuru odmah ispod malog trohantera do odmah iznad suprakondilarnog dela. Ove frakture se javljaju ili u slučaju kada nema traume ili kod minimalne traume i neki pacijenti osećaju bol u butini ili preponi, koji je često povezan sa radiološkim nalazom stres fraktura, nedeljama odnosno mesecima pre nego što se ispolji kompletna fraktura femura. Frakture su obično obostrane, tako da se mora pregledati i femur druge noge kod pacijenata koji su na terapiji bisfosofonatima i koji su imali frakturu vrata femura. Često je prijavljivano sporo zarastanje ovih fraktura. Prekid terapije bisfosofonatima kod pacijenata za koje se sumnja da imaju atipičnu frakturu femura treba razmotriti na osnovu procene pacijenta, zasnovane na individualnom odnosu korist/rizik.
Tokom terapije bisfosfonatima pacijente treba savetovati da prijave bilo kakav bol u butini, kuku ili preponi i svaki pacijent kod koga se jave ovi simptomi se mora pregledati zbog moguće nekompletne frakture femura.
U kliničkim ispitivanjima, zoledronska kiselina je primenjivana istovremeno sa uobičajenim antikancerskim lekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez pojave klinički uočljivih interakcija. Zoledronska kiselina se ne vezuje u značajnoj meri za proteine plazme i ne inhibira humane enzime P450 in vitro (videti odeljak 5.2), ali zvanična ispitivanja kliničkih interakcija nisu obavljena.
Savetuje se opreznost kad se bisfosfonati daju sa aminoglikozidima, pošto oba leka mogu imati aditivni efekat, koji rezultuje nižim nivoom kalcijuma u serumu (serumskog kalcijuma) koji traje duže nego što je potrebno.
Treba biti oprezan kad se lek Zoledronat Alvogen koristi sa drugim potencijalno nefrotoksičnim lekovima. Takođe treba obratiti pažnju na mogućnost da se tokom lečenja razvije hipomagnezijemija.
Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, može se povećati rizik od bubrežne disfunkcije ako se lek Zoledronat Alvogen koristi u kombinaciji sa talidomidom.
Porast incidence osteonekroze vilice primećen je kod pacijenata koji primaju lek Zoledronat Alvogen istovremeno sa antiangiogenim lekovima pa se stoga savetuje oprez kod ovih pacijenata.
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o primeni zoledronske kiseline u trudnoći. Reproduktivne studije na životinjama sa zoledronskom kiselinom pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik primene kod ljudi. Lek Zoledronat Alvogen ne treba da se koristi u toku trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se zoledronska kiselina izlučuje u humano mleko. Zoledronat Alvogen je kontraindikovan kod žena koje doje (videti odeljak 4.3).
Fertilnost
Potencijalni neželjeni efekti zoledronske kiseline su procenjivani na pacovima na roditeljskoj i F1 generaciji.
To je imalo za posledicu prenaglašeno farmakološko dejstvo za koje se
smatralo da je povezano s inhibicijom metabolizma koštanog kalcijuma uzrokovanim tim jedinjenjem, koja rezultira peripartalnom hipokalcemijom, što je poznato dejstvo lekova iz grupe bisfosfonata, zatim
distocijom i prevremenim prekidom ispitivanja. Dodatno su ovi podaci odredili definitivno dejstvo zoledronske kiseline na fertilitet ljudi.
Neželjene reakcije kao što su vrtoglavica i pospanost, mogu imati uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili korišćenja mašina, zbog toga je neophodno biti oprezan kada se tokom terapije lekom Zoledronat Alvogen upravlja motornim vozilom i rukuje mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
U toku prva tri dana od primanja zoledronske kiseline, često se prijavljuje reakcija akutne faze, sa simptomima koji uključuju bol u kostima, groznicu, zamor, artralgiju, mijalgiju i ukočenost; ovi simptomi obično nestaju tokom nekoliko dana (videti opis izabranih neželjenih reakcija).
Navedeni su važni identifikovani rizici leka Zoledronat Alvogen u odobrenim indikacijama: oštećenje bubrežne funkcije, osteonekroza vilice, reakcija akutne faze, hipokalcemija, neželjeni događaji vezani za oko, atrijalna fibrilacija, anafilaksa. Učestalost za svaki određeni rizik je prikazana u Tabeli 1.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije leka, navedene u Tabeli 1, prikupljene su iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva koje prate uglavnom hroničnu terapiju sa 4 mg zoledronske kiseline:
Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, i to prvo od najčešćih, koristeći sledeću konvenciju:
veoma česta (≥ l/10), česta (≥ l/100, < 1/10), povremena (≥ l/l000, < 1/100), retka (≥ l/10 000, <1/1000), veoma retka (< 1/10 000), nepoznata (ne mogu se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema | |
Česti: | anemija |
Povremeni: | trombocitopenija, leukopenija |
Retki: | pancitopenija |
Imunološki poremećaji | |
Povremeni: | reakcija preosetljivosti |
Retki: | angioneurotski edem |
Psihijatrijski poremećaji | |
Povremeni: | anksioznost, poremećaj spavanja |
Retki: | konfuzija |
Poremećaji nervnog sistema | |
Česti: | glavobolja |
Povremeni: | vrtoglavica, parestezija, poremećaj ukusa, hipoestezija, hiperestezija, tremor, somnolencija |
Veoma retki: | napadi, ukočenost i tetanija (posledica hipokalcemije) |
Poremećaji na nivou oka | |
Česti: | konjuktivitis |
Povremeni: | zamagljen vid, skleritis i orbitalna inflamacija |
Veoma retki: | uveitis, episkleritis |
Kardiološki poremećaji | |
Povremeni: | hipertenzija, hipotenzija, atrijalna fibrilacija, hipotenzija koja vodi u sinkopu ili cirkulatorni kolaps |
Retki: | bradikardija |
Veoma retki: | srčana aritmija (posledica hipokalcemije) |
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
Povremeni: | dispnea, kašalj, bronhokonstrikcija |
Retki: | intersticijalna plućna bolest |
Gastrointestinalni poremećaji | |
Česti: | mučnina, povraćanje, anoreksija |
Povremeni: | dijareja, opstipacija, abdominalni bol, dispepsija, stomatitis, suvoća usta |
Poremećajina na nivou kože i potkožnog tkiva | |
Povremeni: | svrab, osip (uključujući eritematozni i makulozni osip), pojačano znojenje |
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva | |
Česti: | bol u kostima, mialgija, artralgija, opšti bol |
Povremeni: | grčevi u mišićima, osteonekroza vilice |
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sis ema | |
Česti: | poremećaj funkcije bubrega |
Povremeni: | akutna bubrežna insuficijencija, hematurija, proteinurija |
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
Česti: | groznica, sindrom sličan gripu (uključujući zamor, ukočenost, slabost i crvenilo) |
Povremeni: | astenija, periferni edem, reakcije na mestu ubrizgavanja (uključujući bol, iritaciju, otok, induraciju), bol u grudima, porast telesne mase, anafilaktička reakcija/šok, urtikarija |
Laboratorijska ispitivanja | |
Vrlo česti: | hipofosfatemija |
Česti: | porast nivoa kreatinina i ureje u krvi, hipokalcemija |
Povremeni: | hipomagnezijemija, hipokalijemija |
Retki: | hiperkalijemija, hipernatrijemija |
Opis izabranih neželjenih reakcija
Poremećaj bubrežne funkcije
Zoledronska kiselina je povezana sa izveštajima o bubrežnoj disfunkciji. U objedinjenoj analizi bezbednosnih podataka iz ispitivanja zoledronske kiseline primenjene za sprečavanje komplikacija koštanog tkiva kod pacijenata sa uznapredovalim malignim bolestima koje zahvataju kosti, učestalost neželjenih dejstava oštećenja funkcije bubrega za koje se sumnjalo da su povezane sa Zoledronskom kiselinom bila je sledeća: multipli mijelom (3,2%), kancer prostate (3,1%), kancer dojke (4,3%), tumor na plućima i drugi solidni tumori (3,2%). Faktori koji mogu da povećaju potencijalno pogoršanje bubrežne funkcije uključuju: dehidrataciju, prethodno postojeće bubrežno oštećenje, višestruku terapiju zoledronskom kiselinom ili drugim bisfosfonatima, kao i istovremenu primenu nefrotoksičnih lekova ili davanje leka kroz infuziju u kraćem vremenskom periodu nego što je preporučeno. Pogoršanje bubrežne funkcije, progresija do bubrežne insuficijencije i dijalize su prijavljeni kod
pacijenata posle inicijalne doze ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline (videti odeljak 4.4).
Osteonekroza vilice
Slučajevi osteonekroze (primarno vilice) opisivani su, pre svega kod pacijenata sa karcinomom koji su lečeni lekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je zoledronska kiselina. Mnogi od ovih pacijenata imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis, a većina izveštaja se odnosi na pacijente sa karcinomom nakon vađenja zuba ili druge oralne hirurgije. Osteonekroza vilice ima višestruke dokumentovane faktore rizika uključujući dijagnozu karcinoma, terapiju koja se primenjuje istovremeno (napr. hemoterapiju, radioterapiju, kortikosteroide) i komorbiditetna stanja (napr. anemija, koagulopatije, infekcije, postojeće bolesti usta). Iako nije utvrđena uzročna veza, uputno je da se izbegava oralna hirurgija pošto oporavak može biti produžen (videti odeljak 4.4).
Atrijalna fibrilacija
U jednoj 3-godišnjoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji kojom je procenjena efikasnost i bezbednost primene 5 mg zoledronske kiseline jednom godišnje nasuprot placebu u terapiji postmenopauzne osteoporoze (PMO), ukupna incidenca atrijalne fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 1,9% (75 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Stopa teških atrijalnih fibrilacija bila je 1,3% (51 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 0,6% (22 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Neravnoteža uočena u ovom ispitivanju nije bila uočena u drugim ispitivanjima sa zoledronskom kiselinom, uključujući one sa zoledronskom kiselinom 4 mg svake 3 do 4 nedelje kod onkoloških pacijenata. Mehanizam koji stoji iza povećane incidence atrijalnih fibrilacija u ovom pojedinačnom kliničkom ispitivanju nije poznat.
Reakcija akutne faze
Neželjena reakcija na lek sastoji se od skupine simptoma koji uključuju groznicu, mijalgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, dijareju i artralgiju. Vreme početka je ≤ 3 dana posle infuzije zoledronske kiseline i ova reakcija se takođe opisuje kao simptomi ’’slični gripu’’ ili simptomi ’’posle doze’’.
Atipični prelomi butne kosti
Tokom postmarketinškog iskustva sledeće neželjene reakcije su prijavljene (učestalost retka): atipični subtrohanterični i dijafizalni prelomi butne kosti ( neželjeno dejstvo karakteristično za bisfosfonate).
Neželjene reakcije povezane sa Hipokalcemijom
Hipokalcemija je važan identifikovani rizik kod primene zoledronske kiseline u odobrenim indikacijama. Na osnovu pregleda kliničkih ispitivanja i prijavljenih post-marketinških slučajeva, postoji dovoljno dokaza koji potvrđuju vezu između terapije zoledronskom kiselinom, hipokalcemije, i sekundarno razvoja srčanih aritmija. Osim toga, postoje dokazi o povezanosti hipokalcemije i sekundarnih neuroloških događaja prijavljenih u ovim slučajevima, uključujući: epileptične napade, ukočenost i tetaniju (videti odeljak 4.4).
Kliničko iskustvo sa akutnim predoziranjem zoledronskom kiselinom je ograničeno. Prijavljena je greškom data doza od 48 mg zoledronske kiseline. Pacijente koji su primili doze više od preporučenih treba pažljivo kontrolisati (videti odeljak 4.2), pošto su uočeni poremećaji bubrežne funkcije (uključujući bubrežnu insuficijenciju) i poremećaji koncentracije serumskih elektrolita (uključujući kalcijum, fosfor i magnezijum). U slučaju hipokalcemije, treba dati infuzije kalcijum-glukonata prema kliničkim indikacijama.
Da bi se pripremio infuzioni rastvor koji sadrži 4 mg leka Zoledronat Alvogen, razblažite lek Zoledronat Alvogen koncentrat (5,0 mL) sa 100 mL rastvora za infuziju koji ne sadrži kalcijum ili neke druge dvovalentne katjone. Ukoliko je potrebna manja doza leka Zoledronat Alvogen, prvo izvucite odgovarajuću količinu kao što je prikazano u tekstu niže, i tek zatim je razblažite sa 100 mL rastvora infuzije. Da bi se izbegla potencijalna inkompatibilnost, infuzioni rastvor koji se koristi za razblaživanje mora biti ili 0,9% natrijum hlorid ili 5% rastvor glukoze.
Uputstvo za pripremu manjih doza leka Zoledronat Alvogen: Uzmite odgovarajuću količinu tečnog koncentrata na sledeći način:
4,4 mL za dozu od 3,5 mg
4,1 mL za dozu od 3,3 mg
3,8 mL za dozu od 3,0 mg
Samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćen rastvor baciti. Treba upotrebiti samo bistar rastvor bez prisutnih čestica ili promene boje. Infuzioni rastvor treba pripremati pod aseptičnim uslovima.
S mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.
Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 h na temperaturi od 2 - 8 °C. Rashlađen rastvor treba da dostigne sobnu temperaturu pre davanja.
Rastvor koji sadrži zoledronsku kiselinu daje se kao jednokratna intravenska infuzija koja traje najkraće 15 minuta putem odvojene infuzione linije. Pre i nakon davanja leka Zoledronat Alvogen treba utvrditi da li je pacijent uneo dovoljnu količinu tečnosti kako bi bila obezbeđenja njegova adekvatna hidratacija.
Ispitivanja nekoliko vrsta infuzionih vrećica i infuzionih sistema napravljenih od polivinilhlorida, polietilena i polipropilena nisu pokazala inkompatibilnost sa zoledronskom kiselinom.
Pošto nema podataka o kompatibilnosti zoledronske kiseline sa drugim intravenski datim lekovima, Zoledronat Alvogen se ne sme mešati sa drugim lekovima/supstancama i uvek je treba davati kroz poseban sistem za infuziju.
Lek Zoledronat Alvogen držati van domašaja i vidokruga dece.
Ne koristiti lek Zoledronat Alvogen nakon isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju.
Neotvorene bočice ne zahtevaju posebne uslove čuvanja.
Već pripremljen infuzioni rastvor leka Zoledronat Alvogen trebalo bi odmah upotrebiti da bi se izbegla mikrobiološka kontaminacija.