Sindroxocin
doksorubicin
UPUTSTVO ZA LEK
Proizvođač: S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L.
Adresa: 11 Ion Mihalache Bvd., sector 1, code 011171, Bukurešt, Rumunija
Podnosilac zahteva: Actavis d.o.o.
Adresa: Đorđa Stanojevića 12, 11070 N.Beograd, Srbija
Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.
Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta
Šta je lek SINDROXOCIN i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što uzmete lek SINDROXOCIN
Kako se upotrebljava lek SINDROXOCIN
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek SINDROXOCIN
Dodatne informacije
Lek SINDROXOCIN je prašak za rastvor za injekciju/infuziju koji sadrži aktivnu supstancu doksorubicin- hidrohlorid. Pripada grupi lekova koji se nazivaju citotoksični lekovi, koji se primenjuju u hemoterpiji. SINDROXOCIN deluje tako da ćelije koje aktivno rastu, poput ćelija raka, uspore ili zaustave svoj rast i povećava verovatnoću da te ćelije umru. Ovaj lek pomaže u selektivnom ubijanju tkiva raka, a ne normalnog, zdravog tkiva. Može se koristiti kod odraslih osoba i kod dece.
Lek SINDROXOCIN se koristi u lečenju ratličitih tipova raka, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Način na koji se ovaj lek koristi zavisi od vrste raka koji se leči.
Otkriveno je da je ovaj lek posebno koristan u terapiji raka dojke i pluća. Uz to, ovaj lek se može primenjivati za lečenje raka tkiva koja stvaraju krv, poput malignih limfoma, leukemija i multiplog mijeloma.
Ako imate alergiju (preosetljivost na aktivnu supstancu doksorubicin ili bilo koji od pomoćnih sastojaka (spisak pomoćnih supstanci videti u odeljku 6. Ovog Uputstva); ili alergiju na druge slične lekove koji se nazivaju antraciklini ili antracenediona.
Ako imate mali broj krvih ćelija, pošto ih primena ovog leka može još više smanjiti;
Ako ste prethodno lečeni lekom SINDROXOCIN ili sličnim hemoterapijskim lekovima poput farmorubicina, idarubicina, epirubicina ili daunorubicina, pošto ranija terapija ovim ili sličnim lekovima može povećati rizik od neželjenih dejstava na lek SINDROXOCIN;
Ukoliko ste imali ozbiljnih problema sa srcem u prošlosti, ili ako sada primate terapiju za lečenje srčanih problema;
Ukoliko imate teško oštećenje funkcije jetre;
Lek SINDROXOCIN se ne sme primenjivati direktnim ubrizgavanjem u mokraćnu bešiku ukoliko je kod Vas prisutna nekontrolisana urinarna infekcija, zapaljenje mokraćne bešike ili krv u urinu.
Vaš lekar će pažljivo proceniti Vaše zdravstveno stanje pre nego što propišu primenu leka SINDROXOCIN. Ukoliko ste primili ili treba da primite neku vakcinu, uverite se da Vaš lekar zna za to pre nego što počnete da primate lek SINDROXOCIN.
Lek SINDROXOCIN se najčešće primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Zbog toga postoji veća verovatnoća da će se javiti problemi ukoliko ste dobijali druge lekove protiv raka, naročito ako ste ih primali u visokim dozama neposredno pre ili u isto vreme kad i lek SINDROXOCIN. Lekar će predvideti potrebno vreme da se oporavite od efekata prethodno primenjenih lekova protiv raka pre nego što započnete terapiju lekom SINDROXOCIN. Vaš lekar će želeti da Vas pažljivo pratiti tokom i nakon terapije ( za više informacija videti odeljak 3).
Molimo Vas reciteVašem lekaru ili farmaceutu ukoliko ste nedavno uzimali druge lekove, čak i one koji se izdaju bez recepta, a naročito sledeće:
Lek SINDROXOCIN se primenjuje intravenski tako da uzimanje hrane i pića nije u direktnoj vezi sa primanjem leka.
Lek SINDROXOCIN može da ošteti plod tokom trudnoće. Izbegavajte da ostanete trudni dok Vi ili Vaš partner
primate terapiju lekom SINDROXOCIN. Ukoliko ste seksualno aktivni, preporučuje Vam se upotreba efikasne metode kontracepcije da biste sprečili trudnoću tokom terapije, bilo da ste muškarac ili žena. Lek može prouzrokovati urođene mane, i zbog toga je važno da saopštite Vašem lekaru ukoliko mislite da ste trudni.
Ne treba da dojite dete dok primate lek SINDROXOCIN. Pre nego što počnete terapiju ovim lekom potrebno je
da prestanete da dojite, pošto deo leka može dospeti u Vaše mleko i može naškoditi Vašem detetu. Pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.
Dejstvo doksorubicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije sistematski ispitivano.
Lek SINDROXOCIN sadrži pomoćnu supstancu metilparahidroksibenzoat.
Metilparahidroksibenzoat može izazvati alergijske reakcije, trenutno ili usporeno, a retko i bronhospazam.
Ukoliko Vam je propisan SINDROXOCIN, dobićete ga isključivo od lekara ili medicinskih sestara sa iskustvom u davanju hemoterapije.
Lek SINDROXOCIN će Vam biti dat putem infuzije u venu. Doza se određuje uzimajući u obzir Vašu bolest, visinu i telesnu masu. Lekar će na osnovu Vaše visine i telesne mase izračunati površinu Vašeg tela; a na osnovu tog podatka će izračunati dozu (doza se obično izračunava kao “miligrami po kvadratnom metro” – mg/m2). Vaš lekar će propisati potrebnu koločini leka (dozu) i broj terapije u zavisnosti od Vašeg stanja i druge terapije koju
možda primate. Mada ponekad jedan ciklus terapije može biti dovoljan, uobičajeno je da Vaš lekar preporuči naredne cikluse u razmaku od jedne, tri ili četiri nedelje. Možda će biti potrebno nekoliko ciklusa da bi se Vaša bolest stavila pod kontrolu i da biste se Vi bolje osećali.
Lek SINDROXOCIN se takođe može ubrizgati direktno u mokraćnu bešiku, da bi se lečio karcinom mokraćne bešike, ili da bi se pomoglo sprečavanje njegovog vraćanja posle operativnih zahvata na bešici. Doza zavisi od toga koju vrstu karcinoma mokraćne bešike imate. Kada se ovaj lek ubrizgava direktno u mokraćnu bešiku, uputiće vas da ne pijete bilo kakvu tečnost tokom 12 sati pre terapije da bi se izbeglo razređivanje leka urinom u Vašoj bešici.
Vaš lekar će redovno vršiti sledeće preglede:
Primena visokih doza može pogoršati neželjena dejstva poput rana u ustima ili može smanjiti broj belih krvnih zrnaca (koje se bore protiv infekcije) i krvnih pločica (koje pomažu zgrušavanje krvi) u Vašoj krvi. Ukoliko se
ovo dogodi, možda će biti potrebno da primate antibiotike ili transfuzije krvi. Rane u ustima se mogu lečiti tako da budu manje neprijatne dok ne zarastu.
Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijate lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.
Lek SINDROXOCIN u obliku intravenske injekcije primaćete isključivo u zdravstvenoj ustanovi koja ima obučeno osoblje i neophodne uslove za primenu leka. Vaš lekar će izračunati neophodnu dozu leka i vreme primene, a iskladu sa Vašim stanjem.
Kao i svi drugi lekovi, lek SINDROXOCIN može imati neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih pacijenata.
Osećate vrtoglavicu, groznicu, nedostatak daha sa stezanjem u grudima ili stezanjem grla ili osip koji svrbi. Ova vrsta alergijske reakcije može biti veoma ozbiljna.
Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija) koji može prouzrokovati da se osećate umorno i letargično.
Broj belih krvnih zrnaca (koja se bore protiv infekcije) takođe se može smanjiti što povećava mogućnost nastanka infekcije i povišene temperature (groznice). U nekim slučajevima je moguća pojava sepse/septikemije.
Lek može uticati na krvne pločice (ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi), što može izazvati da Vam se lakše javljaju modrice i krvarenje. Veoma je važno da zatražite savet lekara ukoliko se to desi.
SINDROXOCIN takođe može prouzrokovati smanjenu aktivnost Vaše koštane srži.
Vaš lekar će kod Vas ispitivati broj krvnih zrnaca tokom terapije.
Crvena boja urina (koja je normalna i povezana sa bojom leka). Treba da obavestite Vašeg lekara ukoliko ne prođe u roku od nekoliko dana ili ukoliko mislite da u Vašem urinu uma krvi.
Iritacija mokraćne bešike ili oštećenje zida mokraćne bešike (koje se zove nekroza), krv u mokraći, zapaljenje mokraćne bešike sa krvarenjem.
Kada se daje u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka, kod nekih pacijenata nastaje retka vrsta leukemije (rak belih krvnih zrnaca) nakon završetka terapije.
Možete primetiti da Vaše srca nepravilno kuca, uz ubrzanje impulsa. U nekim slučajevima možete primetiti probleme sa srcem nekoliko meseci ili godina nakon završetka terapije.
Srčana slabost (insuficijencija) koja može biti povezana sa simptomima kao pto su nedostatk daha i oticanje članaka.
Zapaljenje vena , začepljenje krvnog suda ugruškom (tromboembolija), naleti vrućine.
Povišene vrednosti enzima jetre (što se utvrđuje analizom krvi) mogu pokazati da li lek ima negativan efekat na Vašu jetru.
SINDROXOCIN kod žena može prouzrokovati neplodnost za vreme uzimanja leka. Žene takođe mogu otkriti da su im prestali ciklusi, ali bi oni trebalo da se vrate nakon završetka terapije. U nekim slučajevima se može javiti menopauza.
SINDROXOCIN kod muškaraca može može prouzrokovati smanjen broj spermatozoida, ali se to može vratiti u normalu nakon završetka terapije. I muškarci i žene koji ptimaju SINDROXOCIN treba da koriste efikasne metode kontracepcije.
Konjuktivitis (koji obično prouzrokuje crvenilo i suzenje očiju), prekomerno stvaranje suza i zapaljenje rožnjače.
Nedostatak apetita, dehistratacija i povišen nivo mokraćne kiseline u urinu.
Poremećaji na EKG-u (to je zapis električnog rada Vašeg srca)
Opadanje kose je uobičajeno i može biti veoma obimno. Kod muškaraca brada može prestati da raste.
Kosa obično ponovo izraste po završetku terapije.
Sunčeva svetlost može izazvati prekomernu iritaciju Vaše kože. Osip na koži, crvenilo, koprivnjača, utrnulost i mravinjanje u dlanovima i stopalima takođe se mogu javiti dok primate lek SINDROXOCIN. Koža i nokti mogu izgledati tamniji nego obično.
Crvenilo i otok mogu se javiti na mestu injekcije. Osećaj peckanja i žarenja na mestu primene ukazuje na mali stepen ekstravazacije (izlivanje leka izvan vene) pa primenu infuzije treba obustaviti, odnosno infuziju treba dati u drugu venu.
Bol ili rane u ustima, koje se mogu javiti 3-10 dana nakon terapije, gorušica, mučnina, povraćanje, iritacija ili krvarenje u crevima ili proliv. Ukoliko je povraćanje vrlo teško, mogu Vam biti dati druge
lekovi koji se nazivajku antiemetici da Vam pomognu.
Ako primetite neko od gore navedenih neželjenih dejstava, ako neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili ukoliko zapazite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da to odmah saopštite Vapšem lekaru, medicinckoj sestri ili farmaceutu.
Čuvati van domašaja i vidokruga dece.
Nemojte koristiti lek Sindroxocin posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji leka.
Rok upotrebe neotvorene bočice:
SINDROXOCIN 10mg prašak za rastvor zainjekciju/ infuziju – rok upotrebe 4 godine
SINDROXOCIN 50mg prašak za rastvor zainjekciju/ infuziju – rok upotrebe 4 godine
Ne koristiti nakon isteka roka upotrebe. Rok upotrebe sr odnosi na poslednji dan navedenog meseca.
Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Čuvajte u originalnom pakovanju.
Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja/rastvaranja je:
Hemijska i fizička stabilnost proizvoda rastvorenog u propisanim rastvaračima (voda za injekcije i 0,9% rastvor natrijum-hlorida) potvrdjena je za period od 24 sata, na 25°C i tokom 48 sati na 2-8ºC. Sa mikrobiloške tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, i ne treba da bude duži od 24 sata ako se čuva na 2-8ºC,ukoliko je pripremljen i čuvan pod aseptičnim i kontrolisanim uslovima.
Čuvati van domašaja dece.
Neupotrebljeni lek ili ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.
Aktivna supstanca je doksorubicin-hidrohlorid.
Sindroxocin 10 mg : Jedana staklena bočica od 8ml sadrži 10 mg doksorubicin-hidrohlorida. Sindroxocin 50 mg : Jedna staklena bočica od 30ml sadrži 50mg doksorubicin-hidrohlorida.
Pomoćne supstance: Metil parahidroksibenzoat; laktoza, monohidrat
Prašak za rastvor za injekciju: porozni prašak crvene boje, kompaktan ili u fragmentima. Rastvor za injekciju posle rekonstitucije: bistar rastvor crvene boje.
Pakovanje: Bočica od 8ml od bezbojnog borsilikatnog stakla Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim propilenskim poklopcem, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom i uputstvo za lek.
Prašak za rastvor za injekciju: porozni prašak crvene boje, kompaktan ili u fragmentima.
Rastvor za injekciju posle rekonstitucije: bistar rastvor crvene boje.
Pakovanje: Bočica od 30ml od bezbojnog borsilikatnog stakla Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim propilenskim poklopcem, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom i uputstvo za lek.
Actavis d.o.o., Đorđa Stanojevića 12, 11070 N.Beograd, Srbija
S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L., 11 Ion Mihalache Bvd., sector 1, code 011171, Bukurešt, Rumunija
Avgust 2012
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
Sindroxocin, 10mg, prašak za rastvor zainjekciju/ infuziju: 515-01-9196-11-001 od. 25.09.2012
Sindroxocin, 50mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju: 515-01-9195-11-001 od. 25.09.2012
Doksorubicin je uspešno doveo do regresije širokog spektra neoplastičnih stanja uključujući sledeće:
akutna limfoblastna leukemija
akutna mijelogena leukemija
hronične leukemije
Hodgkin-ova bolest i non-Hodgkin-ov limfom
multipli mijelom
osteosarkom
Ewing-ov sarkom
sarkom mekog tkiva
neuroblastom
rabdomiosarkom
Wilms-ov tumor
karcinom dojke, uključujući i adjuvantnu terapiju kod žena sa dokazanim limfnim čvorovima u pazuhu posle resekcije primarnog karcinoma dojke
karcinom endometrijuma
karcinom ovarijuma
ne-seminomski karcinom testisa
karcinom prostate
karcinom bešike in situ
karcinom pluća
karcinom želuca
primarni hepatocelularni karcinom
karcinom glave i vrata
karcinom tiroidne žlezde
Ukupna doza doksorubicina po ciklusu se može razlikovati u odnosu na njegovu primenu u okviru specifičnih terapijskih režima (npr. dat samostalno ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima) i u odnosu na indikaciju za koju je lek propisan.
Doksorubicin treba aplikovati kroz sistem za infuziju (freely running) (0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5%
rastvor glukoze), u trajanju ne manje od 3 minuta i ne više od 10 minuta, da bi se smanjio rizik od tromboze ili perivenske ekstravazacije (što može dovesti do teškog celulitisa, stvaranja vezikula i nekroze tkiva).
Primena doksorubicina u obliku direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usled rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u slučaju adekvatnog vraćanja krvi nakon aspiracije igle (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Doza se obično izračunava na osnovu površine tela. Ukoliko se doksorubicin koristi kao monoterapija,
preporučena standardna početna doza doksorubicina po ciklusu kod odraslih iznosi 60-75 mg/m2 telesne površine. Ukupna početna doza po ciklusu može se davati kao pojedinačna doza ili podeljena na 3 uzastopna dana ili se može dati prvog i osmog dana. U uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih lekom (posebno depresije kostne srži i stomatitisa), svaki sledeći ciklus primene doksorubicina se može ponavljati na 3-4 nedelje. Ukoliko se doksorubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima, koji imaju slična toksična dejstva, može biti potrebno smanjenje doze doksorubicina na 30 do 60 mg/m2 na svake tri nedelje.
Ukoliko se doza izračunava na osnovu telesne mase, pokazano je da primena doksorubicina u obliku pojedinačne doze na svake tri nedelje u velikoj meri smanjuje neprijatno neželjeno dejstvo, mukozitis.
Ipak, postoji uverenje da se primenom ukupne doze podeljene na tri uzastopna dana (0,4-0,8 mg/kg ili 20-25 mg/ m2 svakog dana) postiže veća efektivnost na račun povećane toksičnosti. Ukoliko se doza izračunava na osnovu telesne mase, treba primenjivati pojedinačnu dozu od 1,2-2,4 mg/kg na svake tri nedelje.
Primena doksorubicina jednom nedeljno pokazala se podjednako efikasnom kao i primena jednom u tri
nedelje. Kada se lek primenjuje jedanput nedeljno, preporučuje se doza od 20 mg/m2, iako je adekvatan odgovor moguće postići i sa 16 mg/m2. Primenom leka jednom nedeljno postiže se smanjenje kardiotoksičnosti.
Može biti potrebno smanjenje doze kod dece, gojaznih i starijih pacijenata.
Lek treba primenjivati u nižim dozama ili sa dužim intervalima između terapijskih ciklusa kod pacijenata koji su prethodno lečeni visokim dozama ili kod pacijenata sa neoplastičnom infiltracijom kostne srži (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Adjuvantna terapija. U velikoj randomizovanoj studiji koju je sproveo National Surgical Adjuvant Breast
and Bowel Project (NSABP) B-15 sa pacijentima sa ranim stadijumom karcinoma dojke sa metastazama u aksilarnim limfnim čvorovima (videti odeljak Neželjena dejstva i 5.1 Sažetka karakteristika leka), može se intravenski primeniti AC dozni režim (kombinacija doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2)) prvog dana, svakih 21 dan. Potrebna su 4 terapijska ciklusa.
Poremećaj funkcije jetre
Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa sledećim biohemijskim nalazima bilirubina u serumu:
Bilirubin 1,2 do 3 mg/dl: primenjuje se 1/2 preporučene doze Bilirubin>3 mg/dl: primenjuje se 1/4 preporučene doze
Doksorubicin ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak
Kontraindikacije).
Intravezikalna primena doksorubicina može se koristiti u lečenju superficijalnih tumora bešike ili kao profilaksa radi smanjenja recidiva nakon transuretralne resekcije. Ne sme se primenjivati intravezikalno u terapiji invazivnih tumora koji penetriraju u mišićni sloj zida bešike. Preporučuje se instilacija 30-50 mg u 25-50 ml izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba
instilirati u 50-100 ml izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. Pacijenti mogu nastaviti da dobijaju instilacije u
intervalima od nedelju dana do mesec dana .
Doksorubicin treba instilirati uz pomoć katetera i zadržati ga intravezikalno tokom 1 do 2 sata. Za vreme instilacije pacijenta treba rotirati kako bi vezikalna mukoza karlice ostvarila najintenzivniji kontakt sa rastvorom. Da bi se izbeglo dodatno mešanje (razblaženje) sa urinom, pacijentu treba reći da ne pije tečnost u
periodu od 12 sati pre instilacije. Pacijentu treba reći da isprazni bešiku nakon instilacije.
Doksorubicin se može primeniti i intrarterijski kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom da bi se ispoljio intenzivan lokalni efekat uz smanjenu sistemsku toksičnost. S obzirom da je ova tehnika potencijalno ekstremno rizična i može dovesti do masivne nekroze tkiva kroz koje prolazi perfuzija, intraarterijsku primenu treba da obavljaju samo onkolozi koji su potpuno obučeni za ovu tehniku. Primenjuje se u dozama
od 30 do 150 mg/m2 u glavno stablo hepatične arterije u intervalima od 3 nedelje do 3 meseca, a veće doze su
rezervisane za primenu uz istovremenu ekstrakorporalnu eliminaciju leka. Manje doze su pogodne za primenu doksorubicina sa jodiranim uljem (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Preosetljivost na doksorubicin, druge antracikline ili antracendione, ili neku od pomoćnih supstanci leka. Za intravensku primenu leka:
dugotrajna (perzistentna) mijelosupresija
teško oštećenje funkcije jetre
teška srčana insuficijencija
nedavni infarkt miokarda
teške aritmije
prethodno lečenje maksimalnim kumulativnim dozama doksorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina i/ili drugim antraciklinima i antracendionima (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Za intravezikalnu primenu leka:
urinarna infekcija
zapaljenje mokraćne bešike
hematurija.
Opšte upozorenje. Doksorubicin bi trebalo primenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih lekara specijalista sa iskustvom u primeni citotoksičnih lekova.
Pre početka primene doksorubicina pacijent mora da se oporavi od prethodne citotoksične terapije (stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije).
Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih pacijenata (tj.>130% idealne telesne mase; videti
odeljak Doziranje i način primene).
Srčana funkcija Kardiotoksičnost predstavlja rizik kod lečenja antaciklinima koja se može manifestovati ranim (tj. akutnim) ili kasnim (tj. odloženim) događajima.
Rani (akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost doksorubicina se uglavnom manifestuje sinusnom tahikardijom i/ili nespecifičnim ST-T promenama na EKG-u. Opisana je pojava i tahiaritmije, uključujući ekstrasistole i ventrikularne tahikardije, bradikardije, kao i atrioventrikularnog bloka i bloka grane Hisovog snopa. Opisane pojave nisu prediktori kasne kardiotoksičnosti i obično nije potrebno prekinuti terapiju doksorubicinom.
Kasni (odloženi) događaji: Kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2 do 3 meseca posle terapije, ali i još kasnije mesecima i godinama po kompletnom završetku terapije. Pojava kardiomiopatije se karakteriše smanjenjem ejekcione frakcije leve komore (LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije (CHF) kao što su dispneja, plućni edem, edemi,
kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i galopski ritam. Prijavljeni su i subakutni
efekti kao što su perikarditis/miokarditis. Teška CHF koja ugrožava život je najteži oblik kardiomiopatije
izazvane antraciklinima i predstavlja kumulativnu toksičnost doksorubicina koja ograničava povećanje doze.
Pre početka terapije doksorubicinom potrebno je ispitati kardiovaskularne (srčane) funkcije pacijenta i one se moraju pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjio rizik od pojave teškog srčanog oštećenja. Taj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz promptni prekid primene doksorubicina na prvi znak oštećene funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procenu funkcije (evaluacija LVEF) podrazumeva radionuklidnu angiografiju (multi-gated radionuclide angiography-MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se početno ispitivanje srca uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito
kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. Treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO preglede, naročito kod primene većih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procenu ejekcione frakcije leve komore ne bi trebalo menjati u toku redovnih kontrola pacijenta.
Verovatnoća pojave CHF, procenjena na oko 1%-2% posle primene kumulativne doze od 300 mg/m2, raste sa povećanjem kumulativne doze na 450-550 mg/m2. Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava i preporučljivo je ne prelaziti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m2.
Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju aktivno ili pritajeno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili istovremenu radioterapiju u području medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili antracendionima i istovremenu upotrebu lekova koji imaju sposobnost da suprimiraju kontraktilnost srca ili kardiotoksičnih lekova (npr. trastuzumab). Antraciklini, uključujući doksorubicin, se ne smeju davati u kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim agensima ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije pacijenta. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima, posebno onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu biti pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Poluvreme eliminacije za trastuzumab iznosi oko 28,5 dana i on se može nalaziti u cirkulaciji do 24 nedelje. Stoga, kada je moguće, lekari bi trebalo da izbegavaju terapiju zasnovanu na antraciklinima do 24 nedelje nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se antraciklini primenjuju pre ovog vremena, preporučuje se pažljivo praćenje srčane funkcije.
Srčanu funkciju treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji dobijaju velike kumulativne doze i kod onih sa faktorima rizika. Međutim, kardiotoksičnost se kod doksorubicina može javiti i sa malim kumulativnim dozama bilo da su prisutni srčani faktori rizika ili ne.
Kod dece i adolescenata postoji povećan rizik od razvoja odložene kardiotoksičnosti nakon primene doksorubicina. Pacijenti ženskog pola mogu biti izloženi većem riziku od pacijenata muškog pola. Periodična procena srčane funkcije se preporučuje kako bi se pratio ovaj efekat.
Verovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna.
Hematološka toksičnost. Kao što je slučaj i kod drugih citotoksičnih lekova, i doksorubicin može da izazove mijelosupresiju. Treba utvrditi hematološki profil pre i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, uključujući i diferencijalni broj belih krvnih zrnaca (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) je najčešća manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina i predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze leka. Leukopenija i neutropenija generalno dostižu najniže vrednosti između 10. i 14. dana nakon primene leka; broj leukocita/neutrofila se u većini slučajeva do 21. dana vraća na normalne vrednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Kliničke posledice teške mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt.
Sekundarna leukemija. Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). Sekundarna leukemija je češća kada se ti lekovi primenjuju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, kada su pacijenti pretretirani citotoksičnim lekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije
imaju period latencije od 1-3 godine.
Kancerogeneza, mutageneza i oštećenje plodnosti. Doksorubicin je pokazao kancerogene i mutagene efekte u in vitro i in vivo testovima.
Doksorubicin kod žena može izazvati neplodnost tokom perioda primene leka. Doksorubicin može izazvati
amenoreju. Pokazalo se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon završetka terapije, iako se može javiti prerana menopauza.
Doksorubicin je mutagen i kod muškaraca može izazvati oštećenja hromozoma spermatozoida. Oligospermija i azoospermija mogu biti trajne; međutim, prijavljeno je da se u nekim slučajevima broj spermatozoida vratio na normalne vrednosti. Ova pojava se može zabeležiti nekoliko godina nakon završetka terapije. Muškarci podvrgnuti lečenju doksorubicinom treba da koriste efikasne metode kontracepcije.
Gastrointestinalna toksičnost. Doksorubicin je emetogen. Mukozitis/stomatitis se generalno javljaju odmah
na početku terapije i, ako su u teškom obliku, mogu za nekoliko dana da prerastu u ulceracije mukoze. Oporavak od ovog neželjenog efekta je u toku 3 nedelje. Treba upozoriti pacijenta da je moguća pojava ove komplikacije.
Hepatička funkcija. Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Treba utvrditi ukupni bilirubin u serumu pre i tokom terapije doksorubicinom. Kod pacijenata sa povišenim bilirubinom može se javiti sporiji klirens leka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju manje doze (videti odeljak Doziranje i način primene, Poremećaj funkcije jetre ). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba da budu na terapiji doksorubicinom (videti odeljak Kontaindikacije).
Efekti na mestu primene leka. Fleboskleroza se može javiti kao posledica primene injekcije u mali krvni sud ili ponovljenih injekcija u istu venu. Pridržavanjem preporučenih postupaka primene može se smanjiti rizik od flebitisa/tromboflebitisa na mestu davanja injekcije (videti odeljak Doziranje i način primene). Ekstravazacija. Ekstravazacija doksorubicina tokom intravenske injekcije može izazvati lokalni bol, teške lezije tkiva (vezikacija, teški oblik celulitisa) i nekrozu. Ukoliko se jave znaci ili simptomi ekstravazacije tokom intravenske primene doksorubicina, odmah treba prekinuti infuziju.
Lek se ne sme primeniti intramuskularno ili subkutano!
Sindrom liziranja tumorskih ćelija. Doksorubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija („tumor-lysis syndrome“) i hiperurikemiju usled ekstenzivnog katabolizma purina. Stoga se na početku terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi. Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primena alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija.
Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije. Primena živih ili živih atenuisanih vakcina, kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemoterapeutskih agenasa uključujući i doksorubicin, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju doksorubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen kod ovih pacijenata.
Ostalo. Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih antineoplastičnih lekova. Prijavljeno je pogoršanje
ciklofosfamidom izazvanog hemoragičnog cistitisa i pojačana hepatotoksičnost 6-merkaptopurina i potenciranje radijacijom izazvanih toksičnosti mukoze, miokarda, kože i jetre.
Kao i kod primene drugih citotoksičnih lekova, pri primeni doksorubicina spontano su prijavljeni slučajevi tromboflebitisa, tromboembolizma i embolije pluća (u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom).
Intravezikalna primena. Primena doksorubicina intraveziklanim putem može izazvati simptome hemijskog
cistitisa (kao što su disurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatni osećaj u predelu mokraćne bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i konstrikciju mokraćne bešike. Treba obratiti posebnu pažnju na
probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usled masivnih intraveziklanih tumora).
Intraarterijska primena. Intraarterijska primena doksorubicina (transkateterska arterijska embolizacija) može se primeniti u lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatocelularnog karcinoma ili metastaza u jetri. Intraarterijska primena može izazvati (osim sistemske toksičnsti kvalitativno slične onoj primećenoj nakon intravenske primene doksorubicina) ulkus na želucu i dvanestopalačnom crevu (verovatno usled vraćanja leka u gastričnu arteriju) i suženje žučnih kanala usled lekom izazvanog sklerozirajućeg holangitisa. Ovaj način primene može dovesti do rasprostranjenog širenja nekroze perfundovanog tkiva.
Lek ADRIBLASTINA RD sadrži pomoćnu supstancu metil-parahidroksibenzoat, koji može izazvati alergiske reakcije (trenutno ili usporeno), a retko i bronhospazam.
Primena visokih doza ciklosporina povećava koncentraciju doksorubicina u serumu, kao i njegovu
mijelotoksičnost.
Doksorubicin se uglavnom koristi u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Može se javiti aditivna toksičnost, naročito s obzirom na dejstvo na kostnu srž/hematloške i gastrointestinalne efekte (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Upotreba doksorubicina u kombinovanoj hemoterapiji sa drugim potencijalno kardiotoksičnim lekovima, kao i istovremena upotreba drugih kardioaktivnih komponenti (npr. blokatori kalcijumskih kanala), zahteva praćenje srčane funkcije tokom čitavog lečenja. Promene u hepatičkoj funkciji izazvane istovremenim terapijama mogu uticati na metabolizam doksorubicina, njegovu farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost.
Paklitaksel može izazvati povećanu koncentraciju doksorubicina i/ili njegovih metabolita u plazmi kada se daje pre doksorubicina. Određeni podaci ukazuju da je ovaj efekat manji kada se doksorubicin primenjuje pre paklitaksela.
U jednoj kliničkoj studiji uočeno je povećanje površine ispod krive (PIK) doksorubicina od 21% kada je istovremeno primenjen sa sorafenibom 400 mg dva puta dnevno. Klinički značaj ovih podataka nije poznat. Primena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Doksorubicin izaziva štetne farmakološke efekte na trudnoću i/ili fetus/novorođenče.
Zbog embriotoksičnog potencijala doksorubicina, ovaj lek ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko nije jasno indikovano. Ako žena dobija doksorubicin tokom trudnoće ili ostane u drugom stanju dok uzima ovaj lek, treba je informisati o potencijalnoj opasnosti po plod. Žene u generativnom dobu treba da koriste
efikasne metode kontracepcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Dojenje
Doksorubicin se izlučuje u majčinom mleku. Žene koje uzimaju ovaj lek ne smeju da doje.
Sledeći neželjeni događaji su prijavljeni tokom terapije doksorubicinom (nisu navedeni prema učestalosti):
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe):
Pojava sekundarne akutne mijeloidne leukemije sa ili bez pre-leukemične faze prijavljena je kod pacijenata koji su istovremeno sa doksorubicinom primali antineoplastične lekove koji oštećuju DNK. Ovi slučajevi su imali kratak (1-3 godine) period latencije. Akutna limfocitna leukemija i akutna mijelogena leukemija. Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:
Praćenje hematoloških parametara treba vršiti redovno i kod pacijenata sa prisutnim hematološkim stanjima i onih kod kojih ovakva stanja nisu prisutna, zbog moguće depresije kostne srži koja se može uočiti u periodu od oko 10 dana nakon primene leka. Kliničke posledice hematološke toksičnosti (toksičnosti na kostnu srž) obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt. Leukopenija, neutropenija, anemija i trombocitopenija.
Imunološki poremećaji:
Anafilaksa.
Poremećaji metabolizma i ishrane: Anoreksija, dehidratacija i hiperurikemija. Poremećaji na nivou oka: Konjunktivitis/keratitis i lakrimacija. Kardiološki poremećaji:
Kardiotoksičnost se može manifestovati kao tahikardija (uključujući supraventrikularnu tahikardiju) i
promene na EKG-u. Preporučuje se rutinsko praćenje EKG-a i oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca. Može doći do iznenadne pojave teške srčane insuficijencije bez prethodnih promena na EKG-u. Tahiaritmija, atrioventrikularni i blok grane Hisovog snopa, asimptomatska redukcija ejekcione frakcije leve komore i kongestivna srčana insuficijencija.
Vaskularni poremećaji:
Hemoragija, flebitis, tromboflebitis, tromboembolija, naleti vrućine i šok.
Gastrointestinalni poremećaji:
Mučnina/povraćanje, mukozitis/stomatitis, hiperpigmentacija oralne sluzokože, ezofagitis, abdominalni bol, erozija želuca, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, dijareja i kolitis.
Hepatobilijarni poremećaji:
Promene u vrednosti transaminaza.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
Alopecija se javlja često i uključuje prestanak rasta brade, ali se rast kose/dlake vraća na normalu po prestanku terapije. Osip/svrab, lokalna toksičnost, promene na koži, hiperpigmentacija kože i noktiju, fotosenzitivnost, preosetljivost na ozračenoj koži ("radiation recall reaction"), urtikarija, akralni eritem i palmarno-plantarna eritrodisestezija.
Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog sistema:
Doksorubicin može izazvati prebojavanje urina u crveno, posebno u prvom uzorku uzetom nakon primene injekcije i pacijetima treba objasniti da to nije razlog za uzbunu. Nakon intravezikalne primene, neželjena dejstva uključuju simptome iritacije bešike, hematuriju, hemoragijski cistitis i nekrozu zida bešike. Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke:
Amenoreja, oligospermija i azoospermija.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:
Rizik od tromboflebitisa na mestu primene injekcije može se svesti na minimum praćenjem prethodno preporučene procedure za davanje leka. Osećaj peckanja i žarenja na mestu primene ukazuje na mali stepen ekstravazacije pa primenu infuzije treba obustaviti, odnosno infuziju treba dati u drugu venu. Groznica, slabost, astenija i drhtavica.
Ispitivanja:
Abnormalnosti u EKG-u.
Neželjeni efekti kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koje su dobijale doksorubicin kao deo adjuvantne terapije: Podaci o bezbednosti su dobijeni od oko 2300 žena koje su učestvovale u randomizovanom, otvorenom istraživanju (NSABP B-15) koje je ispitivalo upotrebu AC (doksorubicin,
ciklofosfamid) u odnosu na CMF (ciklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracil) u lečenju ranog karcinoma dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove. U analizi bezbednosti obuhvaćeni su svi podaci iz follow-up praćenja kod pacijentkinja koje su primale AC terapijski režim (N=1492 pacijentkinje) i upoređeni sa podacima dobijenim od pacijentkinja koje su primale CMF terapijski režim (tj. ciklofosfamid oralno, N=739 pacijentkinja). Najrelevantniji neželjeni događaji u ovoj studiji dati su u sledećoj tabeli:
AC* | Konvencionalna CMF | |
N= 1492 | N= 739 | |
Primena terapije | ||
Srednji broj ciklusa | 3,8 | 5,5 |
Ukupno ciklusa | 5676 | 4068 |
Leukopenija | 3,4 | 9,4 |
Gradus 3 (1000-1999/mm3) | ||
Gradus 4 (< 1000/mm3) | 0,3 | 0,3 |
Trombocitopenija | 0 | 0,3 |
Gradus 3 (25000-49999/mm3) | ||
Gradus 4 (< 25000/mm3) | 0,1 | 0 |
Šok, sepsa | 1,5 | 0,9 |
Sistemske infekcije | 2,4 | 1,2 |
Mučnina i povraćanje | 15,5 | 42,8 |
Samo mučnina | ||
Povraćanje ≤12 časova | 34,4 | 25,2 |
Povraćanje>12 časova | 36,8 | 12,0 |
Uporno povraćanje | 4,7 | 1,6 |
Alopecija | 92,4 | 71,4 |
Parcijalna | 22,9 | 56,3 |
Kompletna | 69,5 | 15,1 |
Smanjenje telesne mase 5-10% >10% | 6,2 2,4 | 5,7 2,8 |
Povećanje telesne mase 5-10% > 10% | 10,6 3,8 | 27,9 14,3 |
Srčana funkcija | 0,2 | 0,1 |
Asimptomatska | ||
Prolazna | 0,1 | 0 |
Simptomatska | 0,1 | 0 |
Smrtni slučajevi povezani sa terapijom | 0 | 0 |
dodatna 3 ciklusa CMF.
Pojedinačne doze od 250mg i 500mg doksorubicina imale su fatalne efekte. Ove doze mogu prouzrokovati akutnu degeneraciju miokarda u toku 24 časa i tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i
trtombocitopeniju), sa efektima koji su najizraženiji između 10. i 15.dana od primene leka. Terapija je suportivna
i uključuje transfuziju krvi i izolaciju pacijenta.
Akutno predoziranje doksorubicinom za posledicu će imati gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis). Ove promene se generalno javljaju ubrzo nakon primene leka, a oporavak se kod većine pacijenata postiže u toku tri nedelje.
Odložena srčana insuficijencija može se javiti i do 6 meseci nakon predoziranja. Pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti konvencionalnim metodama u slučaju pojave znakova srčane insuficijencije.
Doksorubicin je antitumorski lek. Ćelijska smrt se verovatno javlja usled lekom indukovanih alteracija u sintezi nukleinskih kiselina, iako tačan mehanizam još uvek nije jasno utvrđen. Predloženi mehanizam dejstva uključuje interkalaciju (umetanje) leka između lanaca DNK (što dovodi do inhibicije sinteze DNK, RNK i proteina), formiranje visokoreaktivnih slobodnih radikala i superoksidnih anjona, helaciju dvovalentnih katjona, inhibiciju Na-K ATP-aze i vezivanje doksorubicina za određene strukture ćelijske membrane (membranske lipide, spektrin i kardiolipin). Najveće koncentracije leka se postižu u plućima, jetri, slezini, bubrezima, srcu, tankom crevu i kostnoj srži. Doksorubicin ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke studije sprovedene kod pacijenata sa različitim tipovima tumora koji su bili na
monoterapiji ili kombinovanoj terapiji doksorubicinom pokazale su da je dispozicija doksorubicina nakon intravenske injekcije multifazna. Kod četiri pacijenta doksorubicin je pokazao dozno-nezavisnu farmakokinetiku u opsegu od 30 do 70 mg/m2.
Distribucija. Vrednosti početnog t1/2 distribucije (5 min) potvrđuju brzo preuzimanje doksorubicina u tkiva. Vrednosti terminalnog t1/2 (20-48h) pokazuju da eliminacija leka iz tkiva spora.
Volumen distribucije u stanju ravnoteže u rasponu od 809 do 1214 l/m2 potvrđuje snažno preuzimanje leka u
tkiva. Vezivanje doksorubicina i njegovog glavnog metabolita doksorubicinola za proteine plazme iznosi oko 74 do 76% i nezavisno je od koncentracije doksorubicina u plazmi do 1,1 μg/ml.
Doksorubicin se izlučivao u mleku jedne od pacijentkinja tokom dojenja, uz maksimalnu koncentraciju u
mleku 24 sata nakon terapije, koja je bila oko 4,4 puta veća od odgovarajuće koncentracije u plazmi. Doksorubicin je bio prisutan u mleku i do 72 sata nakon terapije sa 70 mg/m2 doksorubicina datog kao 15- minutna intravenska infuzija i 100 mg/m2 cisplatina datog kao 26-časovna infuzija. Maksimalna koncentracija doksorubicina u mleku nakon 24 sata bila je 0,11 μg/ml, a 24-časovni PIK je iznosio 9,0
μg h/ml, dok je PIK za doksorubicin bio 5,4 μg.h/ml. Doksorubicin ne prolazi hematoencefalnu barijeru.
Metabolizam. Enzimska redukcija na poziciji 7 i razlaganje daunozamin šećera stvara aglikone koje prati
formiranje slobodnih radikala, čije lokalno stvaranje može doprineti kardiotoksičnom dejstvu doksorubicina. Dispozicija doksorubicinola (DOX-OL) kod pacijenata ograničena je brzinom formiranja, uz terminalno poluvreme DOX-OL slično kao kod doksorubicina. Relativna izloženost DOX-OL-u u poređenju sa doksorubicinom, tj. odnos između PIK DOX-OL-a i PIK doksorubicina, u rasponu je od 0,4 do 0,6.
Izlučivanje. Vrednost plazma klirensa je u rasponu od 324 do 809 ml/min/m2 i ostvaruje se metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom leka. Oko 40% doze se pojavljuje u žuči u toku 5 dana dok se samo 5-12% leka i njegovih metabolita pojavljuju u urinu za isti vremenski period. U urinu se < 3% doze pojavljuje kao DOXOL nakon 7 dana.
Sistemski klirens doksorubicina je znatno smanjen kod gojaznih žena sa telesnom masom 130% većom od idealne. Zabeležena je znatna redukcija klirensa bez promene u volumenu distribucije kod gojaznih pacijenata u poređenju sa normalnim pacijentima sa telesnom masom manjom od 115% idealne telesne mase. Farmakokinetika kod posebnih populacija
Pedijatrijska. Nakon primene doza od 10-75 mg/m2 doksorubicina grupi od 60 dece i adolescenata starosti od
2 meseca do 20 godina, klirens doksirubicina je u proseku iznosio 1143 ± 114 ml/min/m2. Dalje analize su pokazale da je klirens kod 52 dece starije od 2 godine (1540 ml/min/m2) bio povećan u odnosu na odrasle. Međutim, klirens kod dece mlađe od 2 godine (813 ml/min/m2) je bio smanjen u odnosu na stariju decu i približio se vrednostima klirensa koje su ustanovljene kod odraslih.
Gerijatrijska. Iako je ispitivana farmakokinetika kod starijih pacijenata (≥ 65 godina života), ne preporučuje
se prilagođavanje doze zasnovano na starosti.
Pol. Objavljena klinička studija koja je obuhvatila 6 muškaraca i 21 ženu bez prethodne terapije antraciklinima pokazala je značajno veći prosečni klirens doksorubicina kod muškaraca u odnosu na žene (1088 ml/min/m2 prema 433 ml/min/m2). Međutim, terminalno poluvreme eliminacije doksorubicina je bilo duže kod muškaraca u poređenju sa ženama (54 sata prema 35 sati).
Rasa. Uticaj rase na farmakokinetiku doksorubicina nije ispitivan.
Hepatička insuficijencija. Klirens doksorubicina i doksorubicinola je smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2 Doziranje i način primene, Poremećaj funkcije jetre).
Renalna insuficijencija. Uticaj funkcije bubrega na farmakokinetiku doksorubicina nije ispitivan.
Doksorubicin ne treba mešati sa drugim lekovima. Treba izbegavati kontakt sa alkalnim rastvorima jer to može dovesti do hidrolize leka. Doksorubicin ne treba mešati sa heparinom usled hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije.
Doksorubicin ne treba mešati sa 5-fluorouracilom. Treba izbegavati kontakt supstance sa aluminijumom.
Prašak za rastvor za injekciju:
Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.
Doksorubicin je poje potencijalni citotoksični agensi i može ga isključivo propisivati, pripremati i davati profesionalno osoblje posebno obučeno za bezbedno rukovanje ovim lekom. Date su sledeće preporuke pri rukovanju, pripremanju i odlaganju doskorubicina.
Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja/rastvaranja je:
Hemijska i fizička stabilnost proizvoda rastvorenog u propisanim rastvaračima (voda za injekcije i 0,9% rastvor natrijum-hlorida) potvrdjena je za period od 24 sata, na 25°C i tokom 48 sati na 2-8ºC. Sa mikrobiloške tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, i ne treba da bude duži od 24 sata ako se čuva na 2-8ºC,ukoliko je pripremljen i čuvan pod aseptičnim i kontrolisanim uslovima.
Date su sledeće zaštitne preporuke zbog toksične prirode ove supstance:
Osoblje treba da bude dobro obučeno za procedure rastvaranja i rukovanja;
Trudne žene, koje su deo osoblja, ne bi smele da dolaze u dodir sa ovim lekom;
Osoblje koje rukuje doksorubicinom treba da nosi zaštitnu odeću: zaštitne naočare, mantil, rukavice i masku za jednokratnu upotrebu;
Neophodno je da se obezbedi odvojen prostor za rastvaranje leka (najbolje ispod sistema sa laminarnim protokom vazduha); radna površina treba da bude pokrivena absorbujućim papirom sa plastificiranim naličjem za jednokratnu upotrebu;
Svi predmeti korišćeni za rastvaranje leka, aplikaciju leka, čišćenje, uključujući i zaštitne rukavice, treba da budu odloženi u kese namenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, koje će kasnije biti uništene spaljivanjem;
U slučaju prosipanja ili curenja leka, izdašno isprati rastvorom natrijum-hipohlorita (1%), a zatim vodom;
Sav korišćeni materijal treba odložiti na prethodno opisani način;
U slučaju dodira leka sa kožom, zahvaćeno područje dobro oprati sapunom i vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože.
U slučaju dodira leka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko izdašno ispirati vodom najmanje 15 minuta. Posle ovog postupka neophodna je dodatna kontrola kod lekara.
Uvek treba oprati ruke posle skidanja zaštitnih rukavica.
Neiskorišćeni rastvor leka treba odbaciti u skladu sa važećim propisima.