Zarzio
filgrastim
UPUTSTVO ZA LEK
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.
Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu, ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.
Šta je lek Zarzio i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što primite lek Zarzio
Kako se primenjuje lek Zarzio
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek Zarzio
Sadržaj pakovanja i ostale informacije
Lek Zarzio koji sadrži aktivnu supstancu filgrastim, pripada grupi proteina-citokina i veoma je sličan faktoru stimulacije granulocitne kolonije (G-CSF) koji se stvara u organizmu. Filgrastim stimuliše koštanu srž da stvara veći broj belih krvnih zrnaca što pomaže u borbi sa infekcijom. Ako je broj belih krvnih zrnaca suviše mali (neutropenija), rizik od infekcije je povećan.
Antitumorska hemioterapija
Lek Zarzio se koristi za smanjenje dužine trajanja neutropenije i smanjenje učestalosti pojave febrilne neutropenije (sa groznicom) koja može biti uzrokovana citotoksičnom antitumorskom hemioterapijom kod dece i odraslih. Ne primenjuje se kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML) i mijelodisplastičnim sindromom (MDS).
Transplantacija koštane srži
Lek Zarzio se primenjuje za smanjenje dužine trajanja neutropenije nakon visokih doza hemioterapije i zračenja (radioterapija) nakon transplantacije koštane srži, kod dece i odraslih koji su pod povećanim rizikom od produžene teške neutropenije.
Mobilizacija matičnih ćelija periferne krvi
Lek Zarzio se primenjuje za stimulisanje koštane srži radi oslobađanja (mobilizacije) prekursornih ćelija periferne krvi (PBPC, vrsta matičnih ćelija) u krvotok, kako bi na kraju sazrele i razvile se različite vrste ćelija: bela krvna zrnca, crvena krvna zrnca i krvne pločice.
Ako imate maligno oboljenje, ove PBPC ćelije mogu nestati iz Vašeg organizma i ponovo se pojaviti nakon hemioterapije i/ili radioterapije. Kako hemioterapija i/ili radioterapija mogu smanjiti aktivnost Vaše koštane srži, ovo će pomoći njenom bržem oporavku.
Ako donirate matične ćelije nekoj drugoj osobi, PBPC ćelije biće uklonjene iz Vaše krvi i date primaocu nakon što ona/on prime svoju hemioterapiju i/ili radioterapiju.
Teška hronična neutropenija
Lek Zarzio se primenjuje kod dece i odraslih za povećanje broja belih krvnih zrnaca i smanjenja pojave i dužine trajanja infekcija koje su povezane sa specifičnim formama teške hronične neutropenije: kongenitalna (urođena), ciklična (ona koja se iznova javlja) ili idiopatska (bez poznatog uzroka).
Neutropenija kod pacijenata sa HIV infekcijom
Lek Zarzio se primenjuje za lečenje trajne neutropenije kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom, u cilju smanjenja rizika od bakterijskih infekcija, kada druge terapije nisu prikladne
- ako ste alergični (preosetljivi) na filgrastim ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Zarzio (naveden u
odeljku 6).
Obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre primene leka Zarzio.
Budite posebno oprezni sa lekom Zarzio ako ste ikada imali alergijsku reakciju na lateks. Molimo Vas da pre započinjanja lečenja obavestite svog lekara ako imate:
osteoporozu (oboljenje kostiju)
anemiju srpastih ćelija, s obzirom na to da lek Zarzio može dovesti do krize srpastih ćelija
Molimo Vas da odmah obavestite svog lekara tokom terapije lekom Zarzio, ako:
osetite bol u predelu gornjeg dela stomaka (abdomena) lokalizovanog sa leve strane ispod levog rebarnog luka ili na vrhu levog ramena (što mogu biti simptomi uvećane slezine (splenomegalija) ili mogućeg pucanja (rupture) slezine)
primetite neuobičajeno krvarenje ili nastanak modrica ovo mogu biti simptomi smanjenja broja krvnih pločica (trombocitopenija), sa smanjenom sposobnošću stvaranja krvnih ugrušaka.
se kod Vas pojave iznenadni znakovi alergije kao što su osip, svrab ili koprivnjača, oticanje lica, usana, jezika ili drugih delova tela, nedostatak vazduha, zviždanje u plućima ili otežano disanje, jer ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije (preosetljivost).
osetite nadutost lica ili zglobova, primetite krv u mokraći ili braonkasto prebojenu mokraću ili ako primetite da mokrite manje nego obično (glomerulonefritis).
Kod pacijenata obolelih od malignih oboljenja i zdravih donora retko je zabeleženo zapaljenje aorte (velikog krvnog suda koji prenosi krv iz srca u telo), čiji simptomi mogu uključivati groznicu, bol u stomaku, malaksalost, bol u leđima i povećane vrednosti zapaljenjskih markera. Ako se kod Vas javi neki od ovih simptoma, obavestite svog lekara.
Ako dođe do gubitka odgovora ili neuspeha u održavanju odgovora na terapiju filgarstimom, Vaš lekar će ispitati razloge zbog čega se ovo dogodilo uključujući i mogućnost da su se razvila antitela koja neutrališu aktivnost filgrastima.
Vaš lekar će možda želeti da Vas pažljivije prati, videti odeljak 4 Uputstva za lek.
Ako ste pacijent sa teškom hroničnom neutropenijom, može postojati rizik od razvoja malignog oboljenja krvi (leukemija, mijelodisplastični sindrom [MDS]). Razgovarajte sa lekarom o mogućim rizicima nastanka malignih oboljenja krvi, kao i potrebnim analizama koje treba uraditi. Ako se kod Vas razvije ili postoji sumnja za razvoj maligne bolesti krvi, ne smete primenjivati lek Zarzio, osim ako Vam tako ne kaže Vaš lekar.
Donori matičnih ćelija smeju biti samo osobe između 16 i 60 godina starosti.
Lek Zarzio je jedan iz grupe lekova koji stimulišu stvaranje belih krvnih zrnaca. Vaš lekar mora uvek da vodi tačnu evidenciju o leku koji ste primili.
Obavesite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.
Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.
Lek Zarzio nije ispitivan na trudnicama i dojiljama. Veoma je važno da obavestite lekara ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću.
Ako tokom terapije lekom Zarzio ostanete trudni, obavestite o tome svog lekara.
Morate prestati sa dojenjem ako primate lek Zarzio, osim ako Vaš lekar ne posavetuje drugačije.
Lek Zarzio može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ovaj lek može prouzrokovati vrtoglavicu. Preporučuje se da sačekate kako biste videli kako lek Zarzio deluje na Vas, pre upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
Lek Zarzio sadrži sorbitol (E420). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre primene ovog leka.
Sorbitol je izvor fruktoze. Ako Vi (ili Vaše dete) imate(ima) nasledno oboljenje netolerancije fruktoze, redak genetski poremećaj, Vi (ili Vaše dete) ne smete (sme) da primite ovaj lek. Pacijenti sa naslednom netolerancijom na fruktozu ne mogu da razgrade fruktozu koja je sadržana u ovom leku, što može da uzrokuje ozbiljna neželjena dejstva.
Morate obavestiti svog lekara pre nego što primite ovaj lek ako Vi (ili Vaše dete) imate(ima) naslednu netoleranciju na fruktozu ili ako Vaše dete više ne može da konzumira slatku hranu ili piće zbog pojave mučnine, povraćanja ili neprijatnih neželjenih dejstava poput nadutosti, grčeva u stomaku ili proliva.
Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.
Kako se lek Zarzio primenjuje i koliko leka treba primeniti?
Lek Zarzio se obično primenjuje jednom dnevno, kao injekcija u tkivo neposredno ispod kože (poznato kao supkutana injekcija). Takođe, lek se može primeniti kao dnevna spora injekcija u venu (poznato kao intravenska infuzija). Uobičajena doza se razlikuje i zavisi od bolesti koju imate i telesne mase. Vaš lekar će Vam reći koliko leka Zarzio je potrebno da primite.
Pacijenti koji će biti podvrgnuti transplantaciji koštane srži nakon hemioterapije:
Uobičajeno je prvu dozu leka Zarzio primiti najmanje 24 sata nakon hemioterapije i najmanje 24 sata nakon transplantacije koštane srži.
Vi, ili osobe koje brinu o Vama, mogu da nauče kako da Vam daju supkutanu injekciju tako da možete da nastavite da dobijate terapiju kod kuće. Međutim, ovo nemojte da pokušavate ako niste prethodno pravilno obučeni za to od strane zdravstvenih radnika.
Koliko dugo ćet e primati lek Zarzio?
Lek Zarzio ćete primati sve dok se broj belih krvnih zrnaca ne normalizuje. Neophodno je redovno praćenje laboratorijske analize krvi, kako bi se pratio broj belih krvnih zrnaca u Vašem organizmu. Vaš lekar će vam reći koliko dugo je potrebno da primate ovaj lek.
Primena kod dece
Lek Zarzio se primenjuje za lečenje dece koja primaju hemioterapiju ili boluju od teškog oblika smanjenih vrednosti belih krvnih zrnaca u krvi (neutropenija). Doziranje kod dece koja primaju hemoterapiju je isto kao kod odraslih.
Ako mislite da Vam je primenjeno više leka Zarzio nego što bi trebalo, obratite se odmah lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu. Nemojte povećavati dozu koju Vam je lekar propisao. Ako mislite da ste injektirali više leka nego što je trebalo, odmah se javite svom lekaru.
Ako ste propustili da primite injekciju, ili ste injektirali premalo leka, kontaktirajte Vašeg lekara što je pre moguće. Ne primenjujte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu.
Ako imate bilo kakvo dodatno pitanje vezano za primenu ovog leka, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta.
Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.
ako dobijete alergijsku reakciju koja uključuje slabost, pad krvnog pritiska, otežano disanje, oticanje lica (anafilaksa), osip i svrab (urtikarija), oticanje lica, usana, usta jezika ili grla (angioedem) i otežano dišete (dispnea),
ako počnete da kašljete, imate groznicu,i probleme sa disanjem, to mogu biti znaci sindroma akutnog respiratornog distresa (engl.Acute Respiratory Distress Syndrome ARDS),
ako osetite bol u gornjem levom delu stomaka (abdomena) ili bol ispod levog rebarnog luka ili bol na vrhu ramena, ovi simptomi mogu biti udruženi s promenama na slezini uvećanje slezine (splenomegalija) ili prskanjem (ruptura) slezine,.
ako se lečite zbog teške hronične neutropenije i imate prisustvo krvi u mokraći (hematurija). Vaš lekar će redovno sprovoditi laboratorijske analize Vašeg urina i u isto vreme će kontrolisati vrednosti proteina u mokraći (proteinurija),
Ako imate neku od navedenih neželjenih reakcija ili kombinaciju bilo koje od sledećih neželjenih reakcija:
- oticanje ili nadutost, koja može biti povezana sa smanjenim mokrenjem, otežano disanje, oticanje stomaka, osećaj punoće i opšti osećaj umora. Ovi simptomi se generalno javljaju brzo.
Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva „sindrom povećane propustljivosti kapilara“ koje uzrokuje isticanje krvi iz malih krvnih sudova unutar organizma i zahteva hitno medicinsko zbrinjavanje.
ako imate bilo koju kombinaciju sledećih simptoma:
- groznicu ili drhtanje, osećaj velike hladnoće, povišen puls, stanje konfuzije ili dezorijentisanost, nedostatak vazduha, jak bol ili osećaj nelagodnosti, kao i vlažnu ili znojavu kožu.
Ovo mogu biti simptomi stanja poznatog kao „sepsa” (ili „trovanje krvi”), ozbiljne infekcije sa zapaljenjskim odgovorom celog tela koja može biti opasna po život i zahteva hitno medicinsko zbrinjavanje.
ako se kod Vas javi oštećenje funkcije bubrega (glomerulonefritis). Oštećenje funkcije bubrega je zabeleženo kod pacijenata koji su dobijali filgrastim. Odmah pozovite lekara ako se kod Vas javi nadutost lica i zglobova, krv u mokraći ili braonkasto prebojena mokraća ili ako primetite da mokrite manje nego obično.
Česta neželjena reakcija filgrastima je bol u mišićima ili kostima (muskuloskeletni bol), koji se može olakšati uzimanjem uobičajenih lekova protiv bolova (analgetika). Kod pacijenata koji su podvrgnuti
transplantaciji matičnih ćelija ili koštane srži može se javiti bolest odbacivanja transplantiranog organa (engl. Graft versus Host Disease-GvHD)- ovo je reakcija ćelija donora na pacijenta koji dobija transplantat; znaci i simptomi uključuju osip na šakama ili tabanima, ulkuse i ranice u ustima, tankom crevu, jetri, koži, očima, plućima, vagini i zglobovima. Kod zdravih donora matičnih ćelija veoma često se viđa porast broja belih krvnih zrnaca (leukocitoza) i smanjenje broja krvnih pločica (trombocita) što smanjuje sposobnost krvi da se zgrušava (trombocitopenija). Ove vrednosti će pratiti Vaš lekar, laboratorijskim testovima krvi .
smanjenje broja trombocita što smanjuje sposobnost krvi da se zgrušava (trombocitopenija)
niske vrednosti crvenih krvih zrnaca u krvi (anemija)
glavobolja
proliv (dijareja)
povraćanje
mučnina
neuobičajeni gubitak ili stanjivanje kose (alopecija)
umor
ranice i oticanje sluzokože digestivnog trakta od usta do anusa (zapaljenje sluzokože)
groznica (pireksija)
zapaljenje disajnih puteva (bronhitis)
infekcija gornjih disajnih puteva
urinarne infekcije
smanjen apetit
problemi sa spavanjem (nesanica)
vrtoglavica
smanjena osetljivost, posebno na koži (hipoestezija)
utrnulost i peckanje šaka ili stopala (parestezija)
nizak krvni pritisak (hipotenzija)
visok krvni pritisak(hipertenzija)
kašalj
iskašljavanje krvi (hemoptiza)
bol u ustima i grlu (orofaringealni bol)
krvarenje iz nosa (epistaksa)
zatvor (konstipacija)
bol u području usta
povećanje jetre (hepatomegalija)
osip
crvenilo kože (eritem)
grčenje mišića
bol pri mokrenju (dizurija)
bol u grudima
bol
opšta slabost (astenija)
opšte loše stanje (malaksalost)
oticanje šaka i stopala (periferni edemi)
povišene vrednosti određenih enzima u krvi
promene rezultata laboratorijskih analiza krvi
reakcija na transfuziju
povećan broj belih krvnih zrnaca (leukocitoza)
alergijska reakcija (preosetljivost)
odbacivanje transplantirane koštane srži (reakcija odbacivanja presađenog organa )
visoke vrednosti mokraćne kiseline u krvi, što može dovesti do gihta (hiperuricemija) (povišena mokraćna kiselina u krvi)
oštećenje jetre uzrokovano začepljenjem malih vena u jetri (venookluzivna bolest)
pluća koja nisu u stanju da na adekvatan način snabdevaju organizam kiseonikom (respiratorna insuficijencija)
oticanje i/ili nakupljanje tečnosti u plućima (plućni edem)
zapaljenje pluća (intersticijalna bolest pluća)
abnormalni rezultati rendgenskog snimanja pluća (infiltrat u plućima)
krvarenje iz pluća (plućna hemoragija)
izostanak resorpcije kiseonika u plućima (hipoksija)
osip sa čvorićima na koži (makulopapularni osip)
oboljenje koje smanjuje gustinu koštane mase, kosti postaju slabije, krhkije i podložnije prelomima (osteoporoza)
reakcija na mestu primene injekcije
jaki bolovi u kostima, grudima, crevima ili zglobovima (anemija srpastih ćelija sa krizom)
pojava iznenadne alergijske reakcije koja ugrožava život (anafilaktička reakcija)
bolovi u zglobovima i oticanje zglobova slično gihtu (pseudogiht)
promena načina na koji telo reguliše protok tečnosti u telu, što može da dovede do natečenosti (poremećaji volumena tečnosti)
zapaljenje krvnih sudova u koži (kožni vaskulitis)
modre, uzdignute, bolne naslage na koži (promene na koži) koje zahvataju ekstremitete i nekada predeo lica i vrata, sa groznicom (Sweets-ov) sindrom
pogoršanje reumatoidnog artritisa
neuobičajene promene urina
smanjenje gustine kostiju
zapaljenje aorte (veliki krvni sud koji prenosi krv iz srca do svih delova tela), videti odeljak 2. Prijavljivanje neželjenih reakcija
Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.
Ne smete koristiti lek Zarzio posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „ Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.
Lek čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC- do 8ºC), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti; može se čuvati jednokratno, do 72 sata, na temperaturi do 25 ºC.
Rok upotrebe nakon razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi je dokazana tokom 24 časa pri temperaturi od 2ºC- 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah primeniti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost onoga ko lek primenjuje i normalno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata, na temperaturi 2ºC- 8ºC, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i odgovarajućim aseptičnim uslovima.
U toku roka upotrebe i za potrebe ambulantne upotrebe,pacijent može izvaditi lek iz frižidera i čuvati ga na sobnoj temperaturi(ne iznad 25ºC), jednokratno u periodu do 72 sata. Na kraju ovog perioda,lek ne treba vraćati u frižider i trebalo bi ga uništiti.
Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.
Lek Zarzio, 30 Mj./0,5 mL, rastvor za injekciju/infuziju
Jedan mL rastvora sadrži 60 Mj. (miliona jedinica) [što odgovara 600 mikrograma] filgrastima*. Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 30 Mj. (što odgovara 300 mikrograma) filgrastrima u 0,5 mL.
Zarzio, 48 Mj./0.5 mL, rastvor za injekciju/infuziju
Jedan mL rastvora sadrži 96 Mj. (miliona jedinica) [što odgovara 960 mikrograma] filgrastima*. Jedan napunjeni špric sadrži 48 Mj. (što odgovara 480 mikrograma) filgrastrima u 0,5 mL.
* rekombinovani metinilizovani humani faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF) proizveden tehnologijom rekombinovane DNK u E.coli
Glutaminska kiselina; sorbitol (E420); polisorbat 80; natrijum-hidroksid; voda za injekcije
Bistar, bezbojan do slabo žut rastvor.
Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tip I) sa injekcionom iglom (nerđajući čelik), sa ili bez zaštitne kapice, sadrži 0,5 mL rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric i Uputstvo za lek..
Nosilac dozvole:
PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D.,BEOGRAD
Kneginje Zorke 2, Beograd
Proizvođač: SANDOZ GMBH
Biochemiestrasse 10, Langkampfen, Austrija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Avgust, 2018.
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
Lek Zarzio, 30 Mj./0,5 mL, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu: 515-01-04488-17-001 od 21.08.2018.
Lek Zarzio, 48 Mj./0.5 mL, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu: 515-01-04489-17-001 od 21.08.2018.
------------------------------------------------------------------------------------------------
SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:
Filgrastim je indikovan za smanjenje dužine trajanja neutropenije i incidence febrilne neutropenije kod pacijenata lečenih utvrđenom citotoksičnom hemioterapijom zbog maligniteta (sa izuzetkom hronične mijeloidne leukemije i mjelodisplastičnog sindroma), kao i za smanjenje trajanja neutropenije i njenih kliničkih posledica kod pacijenata koji se podvrgavaju mijeloablativnoj terapiji posle koje se radi transplantacija koštane srži i za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od produžene teške neutropenije.
Bezbednost i efikasnost filgrastima je slična kod odraslih i kod dece koji primaju citotoksičnu hemioterapiju.
Filgrastim je indikovan za mobilizaciju autologih progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPCs)
Dugoročna primena filgrastima je indikovana kod pacijenata, dece i odraslih, sa teškom urođenom, cikličnom ili idiopatskom neutropenijom i sa apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤0,5 x 109/L i istorijom teških ili rekurentnih infekcija, da se poveća broj neutrofila i smanji incidenca i trajanje događaja povezanih sa infekcijama.
Filgrastim je indikovan za terapiju perzistentne neutropenije (ABN ≤1,0 x 109/L) kod pacijenata u
uznapredovalom stadijumu HIV infekcije, da bi se smanjio rizik od bakterijske infekcije, kada druge mogućnosti terapije neutropenije ne daju zadovoljavajuće rezultate.
Terapiju filgrastimom treba primenjivati samo u saradnji sa onkološkim i hematološkim centrima koji imaju iskustva u primeni i lečenju sa faktorom stimulacije rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i koji imaju neophodnu dijagnostičku opremu.
Procedure mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa onkološko-hematološkim centrom sa dovoljnim iskustvom iz ovog područja gde se na pravilan način može vršiti praćenje hematopoetskih matičnih ćelija.
Standardna citotoksična hemioterapija
Doziranje
Preporučena doza filgrastima je 0,5 Mj./kg/dan (5 mikrograma/kg/dan). Prva doza filgrastima primenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične hemioterapije.
U randomizovanim kliničkim studijama, bile su primenjene supkutane doze od 230 mikrograma/ m²/dan) (4,0- 8,4 mikrograma/kg/dan).
Dnevno doziranje filgrastimom treba nastaviti dok se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najnižu vrednost ne oporavi do normalnog raspona vrednosti. Nakon standardne hemioterapije solidnih tumora, limfoma i limfoidne leukemije očekuje se da je za potpuno postizanje ovih zahteva potrebno do 14 dana.
Nakon indukcije i uspostavljanja terapije akutne mijeloidne leukemije, terapija može biti značajnije produžena (do 38 dana) u zavisnosti od vrste, doze i sheme primenjene citotoksične hemioterapije.
Kod pacijenata koji su na citotoksičnoj hemioterapiji, prolazni porast broja neutrofila se obično viđa 1-2 dana nakon započinjanja terapije filgrastimom. Međutim, radi održavanja terapijskog odgovora, terapiju filgrastimom ne treba prekidati pre nego što se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najniže vrednosti ne oporavi do normalnog raspona vrednosti. Ne preporučuje se prerano obustavljanje terapije filgrastimom, tj. pre nego što prođe vreme kada se očekuje da broj neutrofila bude na najmanjim vrednostima.
Način primene:
Filgrastim se može primenjivati svakoga dana kao supkutana injekcija ili kao intravenska infuzija razblažena u 5% rastvoru glukoze, primenjena tokom 30 minuta (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom). U većini slučajeva poželjna je supkutana primena. Postoje dokazi iz studije primene jednokratne doze da trajanje efekta može biti kraće pri intravenskoj primeni doze. Klinički značaj ovih nalaza kod višestrukog doziranja nije jasan. Izbor načina primene trebalo bi da zavisi od individualnih kliničkih okolnosti.
Pacijenti na mijeloablativnoj terapiji koja prethodi transplantaciji koštane srži
Doziranje
Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan). Prva doza filgrastima primenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične hemioterapije i u roku od 24 sata od infuzije koštane srži.
Kada prođe period smanjenja neutrofila na najmanje vrednosti, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati u odnosu na odgovor neutrofila na sledeći način:
Apsolutni broj neutrofila (ABN) | Prilagođavanje doze filgrastima |
ABN >1,0 x 109/L tokom 3 uzastopna dana | Smanjiti doze za 0,5 Mj./kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) |
Zatim, ako ABN ostane >1,0 x 109/L tokom naredna 3 uzastopna dana | Obustava primene filgrastima |
Ako se ABN smanji <1,0 x 109/L tokom terapije, dozu filgrastima treba povećati u skladu sa gore navedenim uputstvom. | |
ABN = Apsolutni broj neutrofila | |
Način primene:
Filgrasim se može primenjivati kao inravenska infuzija tokom 30 minuta ili tokom 24 sata, ili kao kontinuirana supkutana infuzija tokom 24 sata. Filgrastim treba razblažiti u 20 mL 5% rastvora glukoze (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)
Za mobilizaciju PBPC-ova kod pacijenata koji se podvrgavaju mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji koja prethodi autologoj PBPC transplantaciji
Doziranje
Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi (PBPC) kada se primenjuje kao monoterapija iznosi 1,0 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tokom 5-7 uzastopnih dana. Shema leukofereze: najčešće su dovoljne 1 ili 2 leukofereze 5. i 6. dana.U drugim situacijama mogu biti potrebne dodatne leukofereze. Doziranje filgrastimom treba održavati do poslednje leukofereze.
Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju PBPC nakon mijelosupresivne hemioterapije je 0,5 Mj./kg/dan (5mikrograma/kg/dan) svakoga dana, počevši od prvog dana nakon završetka hemioterapije, pa sve dok se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na minimalne vrednosti, ne oporavi do normalnog raspona vrednosti. Leukoferezu treba sprovoditi tokom perioda porasta ABN od <0,5x 109/L do >5,0 x 109/L. Kod
pacijenata koji nisu bili na dugotrajnoj intenzivnoj hemioterapiji, najčešće je dovoljna jedna leukofereza. U ostalim situacijama, preporučuju se dodatne leukofereze.
Način primene:
Filgrastim za PBPC mobilizaciju kada se koristi sam:
Filgrastim se može davati kao 24-časovna supkutana kontinuirana infuzija ili kao pojedinačna supkutana injekcija. Za infuziju filgrastim treba razblažiti u 20 mL rastvora 5% glukoze (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).
Filgrastim za PBPC mobilizaciju nakon mijelosupresivne hemoterapije:
Filgrastim treba primeniti kao supkutanu injekciju.
Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC) kod normalnih davalaca pre alogene transplantacije progenitorskih ćelija periferne krvi
Doziranje
Za mobilizaciju PBPC-ova kod zdravih donora, filgrastim treba primenjivati u dozi od 1,0 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tokom 4-5 uzastopnih dana. Leukoferezu treba započeti 5. dana i nastaviti do 6. dana ako je potrebno, radi sakupljanja 4 x 106 CD34+ ćelija/kg telesne mase primaoca.
Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom
Doziranje
Kongenitalna neutropenija
Preporučena početna doza je 1,2 Mj./kg/dan (12 mikrograma/kg/dan) u jednoj dozi ili u podeljenim dozama.
Idiopatska ili ciklična neutropenija
Preporučena početna doza je 0,5 Mj./kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) u jednoj dozi ili u podeljenim dozama.
Prilagođavanje doze
Filgrastim treba primenjivati svakodnevno supkutanom injekcijom sve dok se ne postigne broj neutrofila koji je veći od 1,5 x 109/L i dok se on održava na toj vrednosti. Kada se postigne odgovor, potrebno je utvrditi minimalnu efektivnu dozu neophodnu za održavanje ove vrednosti. Radi održavanja odgovarajućeg broja neutrofila, potrebna je dugotrajna svakodnevna primena.
Nakon 1-2 nedelje terapije, početna doza se može udvostručiti ili prepoloviti u zavisnosti od odgovora pacijenta. Nakon toga doza se može individualno prilagođavati svake 1-2 nedelje radi održavanja prosečnog broja neutrofila između 1,5 x 109/L i 10 x 109/L. Shema sa bržim povećanjem doze može se uzeti u obzir kod pacijenata sa teškim infekcijama. U kliničkim studijama, 97% pacijenata koji su odgovorili na terapiju, imalo je potpun odgovor postignut dozama ≤ 24 mikrograma/kg/dan. Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom nije utvrđena bezbednost dugotrajne primene filgrastima u dozama većim od 24 mikrograma/kg/dan.
Način primene:
Kongenitalna, idiopatska ili ciklična neutropenija: Filgrastim treba primeniti kao supkutanu injekciju.
Doziranje
Korekcija neutropenije
Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 Mj./kg/dan (1 mikrograma/kg/dan) svakoga dana sa titracijom do maksimalno 0,4 Mj./kg/dan (4 mikrograma/kg/dan), do postizanja normalnog broja neutrofila koji se
može održavati (ABN > 2,0 x 109/L). U kliničkim studijama, pri primeni ovih doza kod >90% pacijenata se javio odgovor i korekcija neutropenije je postignuta u proseku za 2 dana.
Kod malog broja pacijenata (<10%), bile su potrebne doze do 1,0 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) radi postizanja korekcije neutropenije.
Za održavanje normalnog broja neutrofila
Kada se postigne reverzija neutropenije, potrebno je utvrditi minimalnu efektivnu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se prilagođavanje početne doze sa 30 Mj./dan (300 mikrograma/dan), svaki drugi dan. Može biti potrebno i kasnije prilagođavanje doze, što se određuje u zavisnosti od ABN vrednosti pacijenta, radi održavanja broja neutrofila na vrednostima >2,0 x 109/L. U kliničkim studijama, bilo je potrebno primenjivati dozu od 30 Mj./dan (300 mikrograma/dan) tokom jedan do sedam dana nedeljno, kako bi se apsolutni broj neutrofila održao na > 2,0 x 109/L, sa srednjom učestalošću primene doza od 3 dana nedeljno. Može biti potrebna dugotrajna primena radi održavanja ABN> 2,0 x 109/L.
Način primene:
Korekcija neutropenije ili održavanje normalnog broja neutrofila: Filgrastim treba primeniti kao supkutanu injekciju.
Stariji pacijenti
U kliničkim ispitivanjima sa filgrastimom bio je uključen mali broj starijih pacijenata. Nisu sprovedene specifične studije kod ove grupe pacijenata. Zbog toga se ne mogu dati specifične preporuke doziranja za ove pacijente.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Studije sa filgrastimom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazale su da filgrastim pokazuje sličan farmakokinetički i farmakodinamski profil kao onaj koji je zabeležen kod zdravih ispitanika. U ovim situacijama nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom i malignom bolešću
Šezdesetpet procenata (65%) pacijenata ispitivanih u studiji teške hronične neutropenije bili su mlađi od 18 godina. Kod ove starosne grupe, koju uglavnom čine pacijenti sa urođenom neutropenijom, efikasnost filgrastima je bila jasna. Nije bilo razlika u bezbednosnom profilu i između pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom.
Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je bezbednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i dece koji su dobijali citotoksičnu hemioterapiju.
Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata su iste kao i preporuke za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu hemioterapiju.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomo’nih supstanci.
Posebna upozorenja i mer e opreza za sve indikacije
Preosetljivost
Kod pacijenata lečenih filgrastimom prijavljene su reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, koje se javljaju na početku ili tokom naknadnog lečenja. Kod pacijenata sa klinički značajnom
preosetljivošću treba trajno prekinuti primenu leka Zarzio.. Ne treba primenjivati lek Zarzio kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoji reakcija preosetljivosti na filgrastim ili pegfilgrastim.
Neželjena dejstva na plućima
Slučajevi neželjenih reakcija na plućima, naročito intersticijalna pneumonija, prijavljeni su posle primene G- CSF. Pacijenti sa anamnestičkim podacima o skorašnjoj plućnoj infiltraciji ili pneumoniji mogu imati povećan rizik. Pojava znakova na nivou pluća, kao što su kašalj, groznica i dispneja sa radiološkim znacima plućne infiltracije i pogoršanja plućne funkcije mogu biti znaci koji prethode respiratornom distres sindromu kod odraslih (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS). U ovim slučajevima treba prekinuti primenu filgrastima i primeniti odgovarajuću terapiju.
Glomerulonefritis
Kod pacijenata koji su primali filgrastim ili pegfilgrastim prijavljen je glomerulonefritis. Generalno, simptomi glomerulonefritisa se povlače nakon smanjenja doze ili prekida primene filgrastima ili pegfilgrasima. Savetuje se laboratorijsko praćenje analize urina.
Sindrom povećane propustljivosti kapilara
Sindrom povećane propustljivosti kapilara, koji može ugroziti život ako se ne počne sa lečenjem na vreme, prijavljen je nakon primene faktora stimualacije granulocitne kolonije i karakteriše ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Pacijente kod kojih se jave simptomi sindroma povećane propustljivosti kapilara treba pažljivo pratiti i treba im primeniti standardnu simptomatsku terapiju, koja može uključiti i potrebu za intenzivnim lečenjem.(videti odeljak Neželjena dejstva).
Splenomegalija i ruptura slezine
Obično asimptomatski slučajevi splenomegalije i rupture slezine su zabeleženi kod pacijenata i zdravih donora nakon primene filgrastima. Pojedini slučajevi rupture slezine imali su fatalan ishod. Zbog toga veličinu slezine treba pažljivo pratiti (npr. kliničkim pregledima, ultrazvukom). Moguću dijagnozu rupture slezine treba uzeti u obzir kod donora i/ili pacijenata koji se žale na bol u gornjem levom delu abdomena ili vrha ramena. Zabeleženo je da smanjenje doze usporava ili zaustavlja dalji rast slezine kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, ali kod 3% pacijenata bila je neophodna splenektomija.
Rast malignih ćelija
G-CSF može podstaći rast mijeloidnih ćelija in vitro, a slični efekti se mogu primetiti i na nekim nemijeloidnim ćelijama in vitro.
Mijelodisplastični sindrom ili hronična mijeloidna leukemija
Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili hroničnom mijeloidnom leukemijom. Zbog toga filgrastim nije indikovan u ovim stanjima. Neophodan je poseban oprez u razlikovanju dijagnoza blastne transformacije hronične mijeloidne leukemije i akutne mijeloidne leukemije (AML).
Akutna mijeloidna leukemija
Usled ograničenih podataka o bezbednosti i efikasnosti primene kod pacijenata sa sekundarnom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML), filgrastim treba primenjivati sa oprezom. Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod pacijenata mlađih od 55 godina sa de novo akutnom mijeloidnom leukemijom i dobrim citogenetskim nalazom [t (8;21), t(15;17) i inv (16)].
Trombocitopenija
Kod pacijenata koji primaju filgrastim zabeležena je trombocitopenija. Broj trombocita treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nekoliko nedelja terapije filgrastimom. Potrebno je razmotriti privremeni prekid primene ili smanjenje doze filgrastima kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom koja razvija trombocitopeniju (broj trombocita < 100 x 109 /l).
Leukocitoza
Broj leukocita od 100 x 109/L ili veći uočen je kod manje od 5% pacijenata koji su dobijali filgrastim u dozama većim od 0,3 Mj./kg/dan (3 mikrograma/kg/dan). Nisu prijavljeni neželjeni efekti koji su mogli direktno da doprinesu ovom stepenu leukocitoze. Međutim, s obzirom na potencijalne rizike povezane sa teškom leukocitozom, tokom terapije filgrastimom potrebno je redovno određivati broj leukocita. Ako broj leukocita pređe 50 x 109/L nakon očekivanih minimalnih vrednosti neutrofila, treba odmah prekinuti primenu filgrastima. Međutim, ako tokom perioda primene filgrastima radi mobilizacije PBPC broj leukocita bude veći od 70 x 109/L, terapiju filgrastima treba prekinuti ili smanjiti dozu.
Imunogenost
Kao i kod svih proteina koji se primenjuju u terapiji, postoji mogućnost pojave imunogenosti. Stopa stvaranja antitela protiv filgrastima je generalno niska. Vezujuća antitela se javljaju, što se i očekuje kod svih bioloških lekova; međutim, za sada ona nisu povezana sa neutrališućom aktivnošću.
Posebna upozorenja i mere opreza povezane s komorbiditetima
Posebne mere opreza kod naslednog obeležja srpastih ćelija i oboljenja srpastih ćelija
Kod pacijenata sa naslednim oboljenjima srpastih ćelija ili oboljenjem srpastih ćelija koji su bili na terapiji filgrastimom, prijavljeni su slučajevi pojave krize srpastih ćelija, koje su u nekim slučajevima bile fatalne. Potrebno ja da lekari budu oprezni pri primeni filgrastima kod pacijenata sa naslednim oboljenjem srpastih ćelija ili oboljenjem srpastih ćelija.
Osteoporoza
Kod pacijenata sa postojećim osteoporotičnim oboljenjem kostiju koji podležu kontinuiranoj terapiji filgrastimom tokom više od 6 meseci, može biti potrebno praćenje gustine koštane mase.
Poseban oprez kod pacijenata s malignom bolešću
Filgrastim ne bi trebalo primenjivati radi povećanja doze citotoksične terapije iznad standardnog režima doziranja.
Rizik udružen sa povećanim dozama hemioterapije
Potreban je poseban oprez kod primene filgrastima kod pacijenata na hemioterapiji visokim dozama s obzirom da nema dokaza o boljem efektu ishoda lečenja maligniteta, a veće doze hemioterapeutskih lekova mogu dovesti do povećanja toksičnosti uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke efekte (molimo da pogledate Sažetak karakteristika leka primenjenog hemioterapeutskog leka).
Efekat hemioterapije na eritrocite i trombocite
Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju nastalu zbog mijelosupresivne hemioterapije. Zbog moguće primene većih doza hemioterapije (npr. pune doze prema shemi doziranja) pacijent može biti pod većim rizikom od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kada se, sami ili u kombinaciji, primenjuju hemioterapeutski lekovi za koje se zna da uzrokuje tešku trombocitopeniju.
Pokazano je da primena filgrastim-mobilisanih PBPC smanjuje težinu i dužinu trajanja trombocitopenije nakon mijelosupresivne i mijeloablativne hemioterapije.
Ostale posebne mere opreza
Nisu ispitani efekti filgrastima kod pacijenata sa značajnim smanjenjem broja mijeloidnih progenitorskih ćelija. Filgrastim primarno deluje na prekursore neutrofila i tako utiče na povećanje broja neutrofila. Zbog toga, kod pacijenata sa smanjenim brojem prekursora, odgovor neutrofila na terapiju može biti smanjen (kao kod pacijenata sa opsežnom radioterapijom ili hemioterapijom ili onih sa tumorskom infiltracijom koštane srži).
Vaskularna oboljenja, uključujući venookluzivna oboljenja i poremećaje volumena tečnosti, povremeno su prijavljivana kod pacijenata koji su podvrgnuti visokim dozama hemioterapijskih lekova, nakon koje je sledila transplantacija.
Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (engl. Graft versus Host Disease GvHD) i smrtnih ishoda kod pacijenata koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (videti odeljke Neželjena dejstva i Farmakodinamski podaci).
Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju faktorom rasta povezana je sa prolaznim pozitivnim nalazima na snimcima kostiju. Ovo treba uzeti u obzir kada se interpretiraju ovi nalazi.
Kod zdravih osoba i pacijenata obolelih od raka nakon primene G-CSF-a zabeležen je aortitis, čiji su simptomi uključivali groznicu, bol u abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povećane vrednosti zapaljenjskih markera (npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva aortitis je dijagnostikovan CT snimkom i uglavnom se povukao nakon prestanka primene G-CSF-a. Videti odeljak Neželjena dejstva.
Posebne mere opreza kod pacijenata koji se podvrgavaju PBPC mobilizaciji
Mobilizacija
Ne postoje ranije randomizovana poređenja dve preporučene metode mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji sa mijelosupresivnom hemioterapijom) u okviru iste populacije pacijenata. Stepen variranja između pojedinih pacijenata i između rezultata laboratorijskog određivanja broja CD34+ ćelija, teško je moguće direktno poređenje različitih studija. Zbog toga je teško preporučiti najpovoljniju optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije treba razmotriti uzimajući u obzir sveobuhvatan cilj terapije kod svakog pacijenta ponaosob.
Prethodno izlaganje citotoksičnim agensima
Pacijenti koji su nekada bili podvrgnuti opsežnoj mijelosupresivnoj terapiji, možda neće pokazati dovoljnu mobilizaciju PBPC koja je potrebna za postizanje preporučene minimalne vrednosti (≥2.0 x 106 CD34+ ćelija/kg) ili ubrzanje oporavka trombocita u istoj meri.
Neki citotoksični lekovi ispoljavaju posebnu toksičnost prema progenitorskim ćelijama hematopoeze i mogu negativno uticati na njihovu mobilizaciju. Kada se lekovi kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i karboplatin primenjuju tokom dužeg vremenskog perioda pre pokušaja mobilizacije progenitorskih ćelija, može doći do smanjenja broja dobijenih progenitorskih ćelija koje je moguće mobilisati. Međutim, pokazano je da je primena melfalana, karboplatina ili BCNU zajedno sa filgrastimom efikasna u mobilizaciji progenitorskih ćelija. Kada se planira transplantacija PBPC savetuje se planiranje procedure mobilizacije matičnih ćelija tokom rane terapijske faze. Kod ovih pacijenata je pre primene hemioterapije visokim dozama potrebno obratiti posebnu pažnju na broj mobilisanih progenitorskih ćelija. Ako broj dobijenih ćelija nije dovoljan, mereno prema gore navedenim kriterijumima, treba uzeti u obzir alternativne forme terapije koje ne zahtevaju potporu progenitorskih ćelija.
Procena dobijenih progenitorskih ćelija
U proceni broja progenitorskih ćelija dobijenih kod pacijenata lečenih filgrastimom, posebnu pažnju obratiti na metode kvantifikacije. Rezultati analize protočne citometrije broj CD34+ ćelija varirao je u zavisnosti od preciznosti metodologije koja je korišćena, i zbog toga je potrebno sa oprezom interpretirati preporuke koje se baziraju na studijama drugih laboratorija.
Statistička analiza odnosa broja ponovno unetih CD34+ ćelija i brzine oporavka trombocita nakon hemioterapije visokim dozama ukazuju na složen ali stabilan kontinuirani odnos.
Preporuka o minimalnom broju dobijenih ćelija od ≥2.0 x 106 CD34+ ćelija/kg bazira se na objavljenim iskustvima koja su dovela do odgovarajućeg hematološkog oporavka. Rezultati koji su veći od ovog minimalnog izgleda da se mogu dovesti u vezu sa bržim oporavkom, a rezultati koji su manji, dovode se u vezu sa sporijim oporavkom.
Posebne mer e opreza kod zdravih donora koji se podvrgavaju mobilizaciji iz progenitorskih ćelija iz periferne krvi
Mobilizacija PBPC (progenitorskih ćelija iz periferne krvi) ne dovodi do direktne kliničke koristi kod zdravih donora i treba je uzeti u obzir samo u cilju alogene transplantacije matičnih ćelija.
Mobilizaciju PBPC treba uzeti u obzir samo kod donora koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterijume za donaciju matičnih ćelija, vodeći računa o posebnoj predostrožnosti hematoloških vrednosti i infektivnim bolestima.
Bezbednost i efikasnost filgrastima nije procenjena kod zdravih donora mlađih od 16 i starijih od 60 godina.
Prolazna trombocitopenija (broj trombocita <100 x 109/L) nakon primene filgrastima i leukofereze uočena je kod 35% ispitanika. Pored toga, prijavljena su dva slučaja kada je broj trombocita bio <50 x 109/L što se smatra posledicom procedure leukofereze.
Ako je potrebna više od jedne leukofereze, posebnu pažnju treba obratiti na donore čiji broj trombocita ne sme biti <100 x 109/L pre leukofereze; generalno, afereza se ne sme sprovoditi ako je broj trombocita <75 x 109/L.
Leukoferezu ne treba sprovoditi kod donora koji dobijaju antikoagulantnu terapiju ili imaju dokazani poremećaj hemostaze.
Ako vrednosti leukocita porastu na >70 x 109/L, primenu filgrastima treba prekinuti ili smanjiti dozu leka koja se primenjuje.
Donore koji primaju G-CSF zbog mobilizacije PBPC treba pratiti sve dok se hematološki parametri ne vrate na normalu.
Kod zdravih donora nakon primene G-CSF uočene su prolazne citogenetske abnormalnosti. Nije poznat značaj ovih promena.Ipak, ne može se isključiti rizik od nastajanja malignog mijeloidnog klona. Preporučuje se da centri za aferezu sprovode sistemsku notifikaciju i praćenje donora matičnih ćelija tokom najmanje 10 godina, kako bi se osiguralo dugoročno praćenje bezbednosti.
Posebne mere opreza kod primaoca alogenih progenitorskih ćelija iz periferne krvi mobilisanih filgrastimom Sadašnji podaci ukazuju na to da imunske interakcije između presađenih alogenih PBPC i primaoca mogu biti povezane sa povećanim rizikom od akutne i hronične reakcije presađenog organa protiv primaoca GvHD, u poređenju sa omim nakon transplantacije koštane srži.
Posebne mere opreza kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom
Filgrastim se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom kongenitalnom neutropenijom kod kojih se razvila leukemija ili sa dokazanim razvojem leukemije.
Broj krvnih ćelija
Javljaju se i promene broja drugih krvnih ćelija, uključujući anemiju i prolazni porast mijeloidnih progenitora, što zahteva pažljivo praćenje broja ćelija krvi.
Transformacija do leukemije ili mijelodisplastičnog sindroma
Potreban je poseban oprez u dijagnozi teške hronične neutropenije da bi se uočile razlike u odnosu na ostale hematološke poremećaje kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloidna leukemija. Pre započinjanja terapije potrebno je uraditi kompletnu i diferencijalnu analizu krvne slike sa određivanjem broja trombocita i procenom morfologije koštane srži i kariotipa.
U kliničkim studijama kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom lečenih filgrastimom učestalost mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili leukemije bila je mala (u proseku 3%). Ovo zapažanje se odnosi samo na pacijente sa kongenitalnom, urođenom neutropenijom. MDS i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost sa primenom filgrastima nije sigurna. U podskupu od oko 12% pacijenata koji su na početku terapije imali normalni citogenetski nalaz, kasnije su pri ponovljenim rutinskim analizama otkriveni poremećaji, uključujući monozomiju 7. Trenutno nije jasno da li će dugotrajna terapija kod
pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom povećati sklonost ka citogenetskim nepravilnostima, mijelodisplastičnom sindromu (MDS) ili leukemijskoj transformaciji. Preporučuje se da se kod pacijenata redovno (u proseku na svakih 12 meseci) vrše ispitivanja morfologije i citogenetike koštane srži.
Ostale posebne mere opreza
Potrebno je isključiti uzročnike prolazne neutropenije, kao što je virusna infekcija.
Hematurija je bila česta, a proteinurija je nastupila kod malog broja pacijenata. Potrebno je redovno vršiti analize urina radi praćenja ovih pojava.
Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod novorođenčadi i pacijenata sa autoimunom neutropenijom.
Posebne mere opreza kod pacijenata sa HIV infekcijom
Broj krvnih ćelija
Apsolutni broj neutrofila (ABN) treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nedelja terapije filgrastimom. Neki pacijenti mogu odgovoriti na početnu dozu filgrastima veoma brzo i sa značajnim porastom broja neutrofila. Preporučuje se da se ABN određuje svakodnevno tokom prva 2-3 dana primene filgrastima. Zatim, preporučuje se da se ABN određuje najmanje dva puta nedeljno tokom prve dve nedelje i kasnije jednom nedeljno ili jednom svake druge nedelje tokom održavanja terapije. Tokom povremenog doziranja sa 30 Mj./dan (300 mikrograma/dan) filgrastima, vremenom može doći do značajnih odstupanja ABN kod pacijenata. U cilju određivanja najnižeg apsolutnog broja neutrofila kod pacijenata, preporučuje se uzimanje uzoraka krvi za određivanje apsolutnog broja neutrofila neposredno pre svakog planiranog doziranja filgrastimom.
Rizik povezan sa povećanim dozama mijelosupresivnih lekova
Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju nastalih usled mijelosupresivne terapije. Zbog mogućnosti dobijanja većih doza ili većeg broja ovih lekova sa filgrastimom, pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od nastanka trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja krvne slike (videti u tekstu iznad).
Infekcije i maligniteti uzrokovani mijelosupresijom
Neutropenija može nastati usled oportunističkih infekcija koje infiltriraju koštanu srž kao što je Mycobacterium avium kompleks ili maligniteti kao što je limfom. Kod pacijenata sa poznatim infekcijama koje infiltriraju koštanu srž ili malignitetom, treba uzeti u obzir primenu adekvatne terapije za lečenje osnovne bolesti istovremeno sa primenom filgrastima u terapiji neutropenije. Nisu dovoljno ispitani efekti filgrastima na neutropeniju nastalu kao posledica infekcije koja infiltrira koštanu srž ili maligniteta.
Svi pacijenti
Osobe osetljive na lateks
Zatvarač za iglu ovog napunjenog šprica, koji se može skinuti, sadrži derivat prirodne lateks gume. U zatvaraču igle koji se može skinuti do danas nije detektovana prirodna lateks guma. Međutim, upotreba Zarzio rastvora za injekciju u napunjenom špricu kod osoba osetljivih na lateks nije proučavana i zato postoji potencijalni rizik za reakcije preosetljivosti koji se ne može potpuno isključiti.
Pomoćne supstance
Zarzio sadrži sorbitol (E420). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.
Novorođenčad i mala deca (mlađa od 2 godine) možda još nemaju postavljenu dijagnozu fruktozne netolerancije. Lekovi (koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se daju intravenski mogu biti opasni po život i moraju biti kontraindikovani u ovoj populaciji osim ako postoji velika klinička potreba i ukoliko nema dostupnih alternativa.
Pre primene ovog leka potrebno je od svakog pacijenta uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome naslednog oboljenja fruktozne netolerancije.
U cilju unapređenja praćenja stimulirajućih faktora granulocitnih kolonija (G-CSF), zaštićeni naziv primenjenog leka treba jasno navesti u medicinskoj dokumentaciji (kartonu) pacijenta.
Nije do kraja procenjena bezbednost i efikasnost primene filgrastima istog dana kao i mijelosupresivna citotoksična hemioterapija. S obzirom na to da osetljivost mijeloidnih ćelija koje se brzo dele, prema mijelosupresivnoj citotoksičnoj hemioterapiji, primena filgrastima se ne preporučuje u periodu od 24 sata pre do 24 sata nakon hemioterapije. Preliminarni dokazi kod malog broja pacijenata koji su istovremeno lečeni filgrastimom i 5-fluorouracilom ukazuju na to da se neutropenija može pogoršati.
U kliničkim studima nisu još uvek ispitane moguće interakcije sa ostalim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima.
S obzirom da litijum stimuliše oslobađanje neutrofila, verovatno će potencirati efekat filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno ispitana, nema dokaza da je ona štetna.
Trudnoća
Podataka o primeni filgrastima kod trudnica nema ili su oni ograničeni. U ispitivanjima na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost. Kod kunića je uočena povećana incidenca gubitka embriona pri visokom višestrukom kliničkom izlaganju i kada postoji maternalna toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Postoje izveštaji u literaturi koji pokazuju da filgrastim kod trudnica prolazi kroz placentu.
Ne preporučuje se primena leka Zarzio tokom trudnoće. Dojenje
Nije poznato da li se filgrastim ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za
novorođenčad/odojčad. Prilikom donošenja odluke o prekidu dojenja ili prekidu terapije lekom Zarzio treba uzeti u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.
Fertilitet
Filgrastim nije imao uticaj na reproduktivne sposobnosti ili plodnost kod mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka).
Filgrastim može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Nakon primene filgrastima može da dođe do vrtoglavice (videti odeljak Neželjena dejstva).
a. Sažetak bezbednosnog profila
Najozbiljnija neželjena dejstva do kojih može doći tokom terapije filgrastimom obuhvataju: anafilaktičku reakciju, ozbiljne plućne neželjene događaje (uključujući intersticijalnu bolest pluća i sindrom akutnog respiratornog distresa), sindrom povećane propustljivosti kapilara, splenomegaliju/rupturu slezine, prelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, reakcije presađenog organa protiv primaoca (GvHD) kod pacijenata koji primaju alogenu transplantaciju koštane srži ili transplantaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi, kao i krizu srpastih ćelija kod pacijenata sa oboljenjem srpastih ćelija.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su pireksija, muskuloskeletni bol (što uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštani bol, mišićno-koštani bol u grudima, bol u vratu), anemiju, povraćanje i mučninu. U kliničkim studijama kod pacijenata sa karcinomom najčešća neželjena reakcija bio je muskuloskeletni bol koji je bio blag do umeren kod 10% pacijenata i težak kod 3% pacijenata.
U tabelama ispod su navedene neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama i tokom spontanog prijavljivanja. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Kklasa sistema organa | Neželjena dejstva | ||||
Veoma često | Često | Povremeno | Retko | Veoma retko | |
(1/10) | (1/100 do | (1/1000 do | (1/10000 do | 1/10000) | |
1/10) | 1/100) | 1/1000) | |||
Infekcije i infestacije | Sepsa Bronhitis Infekcija gornjih disajniih puteva Infekcija urinarnog trakta | ||||
Poremećaji krvi i limfnog sistema | Trombocitopenija Anemijae | Splenomegalijaa Smanjene vrednosti hemoglobinae | Leukocitozaa | Ruptura slezinea Anemija srpastih ćelija sa krizom | |
Poremećaji imunskog sistema | Preosjetljivost Preosjetljivost na leka Reakcija odbacivanja presađenog organa (Graft versus host disease GvHD)b | Anafilaktička reakcija | |||
Poremećaji metabolizma i ishrane | Smanjen apetite Povećane vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi | Hiperurikemija Povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi | Smanjene vrednosti glukoze u krvi Pseudogihta (Chondrocalci nosis Pyrophosphat e) Poremećaji volumena tečnosti | ||
Psihijatrijski | Nesanica | ||||
poremećaji | |||||
Poremećaji nervnog sistema | Glavoboljaa | Vrtoglavica Hipoestezija Parestezija | |||
Vaskularni poremećaji | Hipertenzija Hipotenzija | Venooklu- zivna bolestd | Aortitis Sindrom povećane propustljivosti kapilaraa | ||
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Hemoptiza Dispneja Kašalja Orofaringealni bola,e Epistaksa | Sindrom akutnog respiratornog distresaa Respiratorna insuficijencijaa Plućni edema Plućna hemoragija Intersticijalna bolest plućaa Plućna infiltracijaa Hipoksija | |||
Gastrointestin alni poremećaji | Dijarejaa, e Povraćanjea, e Mučninaa | Bol u ustima Konstipacijae | |||
Hepatobilijarn i poremećaji | Hepatomegalija Povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi | Povećane vrednosti aspartat aminotransferaza Povećane vrednosti gama- glutamiltransfera za | |||
Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alopecijaa | Osipa Eritem | Makulopapularni osip | Kožni vaskulitisa Sweets syndrome (akutna febrilna neutrofilna dermatoza) | |
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Muskuloskeletni bolc | Mišićni spazmi | Osteoporoza | Smanjenje gustine kostiju Pogoršanje reumatoidnog artritisa | |
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Dizurija Hematurija | Proteinurija | Glomerulonef ritis Abnormalnost i u urinu | ||
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Zamora Zapaljenje sluzokožea Pireksija | Bol u grudnom košua Bola Astenijaa | Reakcija na mestu primene injekcije |
Malaksaloste Periferni edemie | |||||
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | Transfuziona reakcijae |
a Videti deo c (Opis odabranih neželjenih dejstava)
b Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja transplantiranog organa (GvHD) i smrtni ishodi kod pacijenata nakon alogene transplantacije koštane srži (videti deoc)
c Uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, muskuloskeletni bol, muskuloskeletni bol u grudima, bol u vratu
d Slučajevi su zabeleženi u post-marketinškom praćenju kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili mobilizaciji progenitorskih ćelija iz periferne krvi (PBPC)
e Neželjena dejstva sa povećanom učestalošću kod pacijenata koji primaju filgrastim u poređenju sa
placebom i povezane s posledicama osnovne maligne bolesti ili citotoksične hemoterapije.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Preosetljivost
U kliničkim studijama i tokom post-marketinškog praćenja na početku terapije ili u naknadnim terapijama prijavljene su reakcije preosetljivosti koje uključuju anafilaksu, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju. Sve u svemu, izveštaji su bili češći nakon intravenske primene. U nekim slučajevima, simptomi se javljaju nakon ponovne primene leka (rechallenge-a), što ukazuje na uzročno-posledičnu povezanost. Filgrastim treba trajno isključiti kod pacijenata kod kojih se jave ozbiljne alergijske reakcije.
Plućna neželjena dejstva
U kliničkim studijama i tokom post-marketinškog praćenja prijavljene su plućne neželjene reakcije uključujući intersticijalnu bolest pluća, edem pluća, i plućnu infiltraciju, u nekim slučajevima sa ishodom u vidu respiratorne insuficijencije ili akutnog respiratornog distresa sindroma (ARDS), koji mogu biti fatalni (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Splenomegalija i ruptura slezine
Tokom primene filgrastima povremeno su prijavljeni slučajevi splenomegalje i rupture slezine. Pojedini slučajevi rupture slezine imali su fatalan ishod (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Sindrom povećane propustljivosti kapilara
U post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi sindroma povećane propustljivosti kapilara prilikom primene faktora stimulacije granulocitne kolonije. Ovo se generalno javljalo kod pacijenata sa uznapredovalom malignom bolešću, sepsom, pacijenata koji su na hemoterapiji većim brojem lekova ili onih koji su podvrgnuti aferezi (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Kožni vaskulitis
Tokom post-marketinškog praćenja kutani vaskulitis je prijavljen kod pacijenata lečenih filgrastimom. Mehanizam vaskulitisa kod pacijenata koji primaju filgrastim nije poznat. Tokom dugotrajne primene kožni vasukulitis je zabeležen kod 2% pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom.
Leukocitoza
Leukocitoza (broj leukocita >50x109/L) je zabeležena kod 41% zdravih donora, a prolazna trombocitopenija (broj trombocita <100x109/L) nakon primene filgrastima, dok je leukofereza uočena kod 35% donora (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Sweet-ov sindrom
Tokom post-marketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi Sweet-ovog sindroma (akutna febrilna neutrofilna dermatoza).
Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat)
Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat) je prijavljen kod pacijenata sa karcinomom koji primaju filgrastrim.
Reakcije odbacivanja presađenog organa (GvHD)
Prijavljeni su slučajevi odbacivanja presađenog organa (GvHD) i slučajevi sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su dobijali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (videti odeljake Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci).
Pedijatrijska populacija
Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je bezbednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i dece koji su dobijali citotoksičnu hemoterapiju, što ukazuje na to da ne postoje razlike u farmakokinetici filgrastima koje su vezane za starosnu dob. Jedina potvrđena neželjena reakcije bila je muskulokoštani bol, što se nije razlikovalo od iskustva koje postoji kod odrasle populacije.
Nema dovoljno podataka za dalju procenu upotrebe filgrastima kod pedijatrijske populacije.
Ostale posebne grupe populacije
Stariji pacijenti
Nisu uočene razlike u bezbednosti i efikasnosti između ispitanika starijih od 65 godina i mlađih odraslih osoba (>18 godina) koji su primali citotksičnu hemioterapiju a kliničko iskustvo nije pokazalo razlike u odgovoru na terapiju između starijih i mlađih odraslih pacijenata. Nema dovoljno podataka za procenu primene filgrastima kod starijih osoba u drugim odobrenim indikacijama za ovaj lek.
Pedijatrijski pacijenti s teškom hroničnom neutropenijom
Slučajevi smanjene gustine kostiju i osteoporoze zabeleženi su kod pedijatrijskih pacijenata s teškom hroničnom neutropenijom a koji su i na hroničnoj terapiji filgrastimom.
Glutaminska kiselina; Sorbitol (E420); Polisorbat 80; Natrijum-hidroksid; Voda za injekcije.
Lek Zarzio ne sme se razblaživati sa rastvorom natrijum-hlorida.
Ovaj lek se ne sme mešati sa ostalim lekovima osim onih koji su pomenuti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)
Razblaženi filgrastim može se resorbovati na staklene i plastične materijale, ako se ne razblažuje sa rastvorom glukoze 50 mg/mL (5%) (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)
Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine
Rok upotrebe nakon razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi je dokazana tokom 24 časa pri temperaturi od 2ºC- 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah primeniti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost onoga ko lek primenjuje i normalno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata, na temperaturi 2ºC- 8ºC, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i odgovarajućim aseptičnim uslovima.
Lek čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC- do 8ºC), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti; može se čuvati jednokratno, do 72 sata, na temperaturi do 25ºC
U toku roka upotrebe i za potrebe ambulantne upotrebe,pacijent može izvaditi lek iz frižidera i čuvati ga na sobnoj temperaturi(ne iznad 25ºC),jednokratno u periodu do 72 sata. Na kraju ovog perioda, lek ne treba vraćati u frižider i trebalo bi ga uništiti.
Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tip I) sa injekcionom iglom (nerđajući čelik), sa ili bez zaštitne kapice, sadrži 0,5 mL rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjen injekcioni špric.
Rastvor treba vizuelno ispitati pre upotrebe. Treba koristiti samo bistar rastvor bez čestica. Slučajno izlaganje temperaturama mržnjenja ne utiče štetno na stabilnost leka.
Unutrašnji deo zatvarača igle napunjenog injekcionog šprica sadrži gumu lateks.Osobe osetljive na lateks moraju biti posebno oprezne prilikom primene leka Zarzio.
Lek ne sadrži konzervans. Zbog mogućeg rizika od mikrobiološke kontaminacije, napunjeni injekcioni špricevi leka Zarzio su samo za jednokratnu upotrebu.
Razblaženje pre primene (po izboru)
Ako je potrebno, lek Zarzio može se razblažiti u rastvoru glukoze 50 mg/mL (5%).
Nikako se ne preporučuje razblaženje do konačne koncentracije <0,2 Mj./mL (2 mikrograma/mL).
Kod pacijenata koji se leče filgrastimom razblaženom do koncentracije <1,5 Mj./mL (15 mikrograma/mL), potrebno je dodati humane serumske albumine (HSA) do konačne koncentracije od 2 mg/mL.
Primer: U konačnoj zapremini od 20 mL, ukupne doze filgrastima manje od 30 Mj./mL (300 mikrograma/mL) treba primeniti sa 0,2 mL rastvora humanog serumskog albumina (HSA) 200 mg/mL (20%).
Kada se razblažuje sa rastvorom glukoze 50 mg/mL (5%), filgrastim je kompatibilan sa staklom i plastičnim materjalima uključujući polivinilhlorid, poliolefin (kopolimer sastavljen od polipropilena i polietilena) i polipropilen.
Upotreba napunjenog injekcionog šprica sa zaštitnom kapicom za iglu
Zaštitna kapica za iglu prekriva iglu nakon injiciranja da bi se sprečila povreda od uboda igle. Ovo ne utiče na normalno rukovanje špricem. Ravnomerno i polako pritiskajte klip dok celokupna doza ne bude ubrizgana i klip se više ne može potiskivati. Dok još vršite pritisak na klip, izvadite špric. Zaštitna kapica će se prevući preko igle kada se špric izvadi.
Upotreba napunjenog injekcionog šprica bez zaštitne kapice za iglu Primenite dozu prema standardnom protokolu.
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima