Početna stranica Početna stranica

SODIOFOLIN
dinatrijum-folinat

UPUTSTVO ZA LEK


Sodiofolin,rastvorzainjekciju/infuziju, 100 mg/2ml;200mg/4ml;300mg/6ml;350mg/7ml;400mg/8ml ukupno1kom, bočica, 1 x 2mL; 1 x 4mL; 1 x 6mL; 1 x 7mL; 1 x 8mL


Ime leka, oblik, jačina i pakovanje


Proizvođač: Medac Gesellschaft für klinische, Spezialpräparate mbH


Adresa: Theaterstraße 6, D-22880 Wedel, Nemačka


Podnosilac zahteva: QUATALIA d.o.o.


Adresa: Reljina 4/3, 11 000 Beograd, Srbija


SODIOFOLIN , 100mg/2ml, 200mg/4ml, 300mg/6ml, 350mg/7ml, 400mg/8ml rastvor za injekciju/infuziju

Dinatrijum-folinat

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:

  1. Šta je lek SODIOFOLIN i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek SODIOFOLIN

  3. Kako se upotrebljava lek SODIOFOLIN

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek SODIOFOLIN

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK SODIOFOLIN I ČEMU JE NAMENJEN


    • Folinska kiselina, derivat vitamina grupe B12, je protivotrov metotrekstata, leka protiv malignog tumora (terapija spasa).

    • Folinska kiselina pojačava dejstvo fluorouracila, leka protiv malignog tumora; ova dva leka se upotrebljavaju zajedno za specijalno lečenje malignih tumora.


      SODIOFOLIN, prepisuje lekar:

      • ili za sprečavanje mogućih neželjenih dejstava koja nastaju kao rezultat lečenja metotreksatom

      • ili za specijalno lečenje odredjenih tipova malignih tumora u kombinovanoj terapiji sa fluorouracilom


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK SODIOFOLIN


    Lek SODIOFOLIN ne smete koristiti:


    • ukoliko patite od preosetljivosti na dinatrijum-folinat ili neki od drugih sastojaka leka. (Vidi tačku 6.)

    • u kombinaciji sa fluorouracilom:

      • U slučaju postojećih kontraindikacija za fluorouracil, posebno u periodu trudnoće ili dojenja,

      • Ukoliko patite od proliva (vodene stolice),


      • Ukoliko imate simptome gastrointestinalnog trovanja kao što su proliv, mučnine, povraćanja ili zapaljenja usne duplje (ulkusi usne duplje). Vaš lekar će nadzirati ove simptome do njihovog povlačenja.

    • Ukoliko imate odredjene poremećaje krvi (perniciozna anemija ili druge anemije nastale usled nedostatka vitamina B12).

      Vaš doktor će to proveriti pre početka terapije.


      Kada uzimate lek SODIOFOLIN posebno vodite računa:


    • Ukoliko ste već veoma slabi pa je rizik od pojave neželjenih efekata veći

    • Ukoliko bolujete od epilepsije, može doći do povećanja rizika od povećanja učestalosti napada. Potrebno je da sprovodite redovne analize krvi kako bi proverili nivo lekova koji se koriste u lečenju epilepsije.


      Primena drugih lekova


      Ne preporučuje se primena drugih lekova pre nego što obavestite svog lekara obzirom da SODIOFOLIN može imati nepredvidive reakcije sa drugim lekovima. Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i lek koji se nabavlja bez lekarskog recepta.


      • SODIOFOLIN se upotrebljava za lečenje malignih tumora u kombinaciji sa fluorouracilom. Treba imati na umu da, kao i drugi lekovi protiv malignih tumora, ova kombinacija može izazvati neželjena dejstva (vidi tačku 4). Ako primetite bilo koje simptome koji bi mogli biti neželjena reakcija, kao i one koji nisu pomenuti u ovom uputstvu, odmah obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

      • Takodje može biti umanjena efikasnost nekih lekova (fenitoin, primidon i fenobarbital) koji se koriste u lečenju konvulzija (epilepsije)


      Uzimanje leka SODIOFOLIN sa hranom ili pićima

      Nije primenljivo


      Primena leka SODIOFOLIN u periodu trudnoće i dojenja

      Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom. SODIOFOLIN i fluorouracil se ne preporučuju ukoliko ste trudni, planirate da zatrudnite ili ukoliko dojite


      Uticaj leka SODIOFOLIN na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

      SODIOFOLIN nema uticaja na Vašu sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i mašinama. Neophodno je razmotriti Vaše opšte stanje pre upravljanja motornim vozilom i mašinama.


      Važne informacije o nekim sastojcima leka SODIOFOLIN

      Nije primenljivo


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK SODIOFOLIN


    SODIOFOLIN ćete dobiti kao:

    • injekciju u venu (intravenska injekcija) ili,

    • infuziju u venu (intravenska infuzija).


    Data doza zavisi od Vaše telesne površine. Tehnički, površina se meri kvadratnim metrima (m2) ali se praktično izračunava na osnovu Vaše visine i težine.


    Sprečavanje mogućih neželjenih efekata tokom lečenja metotreksatom (terapija spasa)


    Vaš lekar će upotrebiti SODIOFOLIN kao preventivnu terapiju sa metotreksatom, bez čekanja kontrole nivoa metotreksata u serumu a doziranje se može naknadno korigovati u skladu sa dobijenim rezultatima nivoa metotreksata u serumu.


    Početak terapije spasa: ne kasnije od 18 do 30 sati nakon započinjanja infuzije metotreksata Kraj terapije spasa: najranije 72 sata nakon započinjanja infuzije metotreksata


    Terapija malignog tumora upotrebom SODIOFOLINA u kombinaciji sa fluorouracilom

    Svi rasporedi doza koji se odnose na lečenje malignog tumora su utvrdjeni u toku kliničkih studija koje su sprovedene na velikom broju pacijenata. Vaš lekar može izabrati izmedju nedeljnog, mesečnog i drugog režima. Svi rasporedi doza podrazumevaju upotrebu kombinacije dva sastojka, dinatrijum- folinata (SODIOFOLIN) i fluorouracila.

    Navedeni režimi doziranja su korišćeni kod odraslih i starijih osoba u terapiji uznapredovalog malignog tumora debelog creva i rektuma i dati su kao primer.

    Ne postoje podaci o primeni ove kombinacije kod dece. Vaš doktor mće Vam objasniti kako će se terapija odvijati i koliko ćesto ćete uzimati lek.


    Najčešće primenjivani režimi su:


    1. Nedeljni režim fluorouracila i SODIOFOLINA To uključuje ili:

      • 2 sata intravenske infuzije SODIOFOLINA nakon koje sledi pojedinačna intravenska injekcija fluorouracila („Lečenje umereno visokim dozama fluorouracila“) ili,

      • 1-2 sata intravenske infuzije SODIOFOLINA, rastvora za injekciju/infuziju nakon koje sledi infuzija fluorouracila u trajanju 24 sata („Lečenje visokim dozama fluorouracila“).

        Daje se nedeljno u ciklusima od šest nedelja zavisno od Vašeg odgovora na lečenje. Ciklus od šet nedelja se može ponoviti posle pauze od 2 nedelje, ukoliko je neophodno, broj ciklusa će zavisiti od reakcije tumora na lečenje.


    2. Mesečni režim fluorouracila i SODIOFOLINA.

    To uključuje pojedinačnu intravensku injekciju SODIOFOLINA nakon koje sledi pojedinačna intravenska injekcija fluorouracila. Daje se zajedno, jednom dnevno u toku 5 uzastopnih dana (= 1 ciklus). Ciklus se ponavlja nakon 4 nedelje a nakon toga zavisno od reakcije tumora na lečenje.


    Ovaj režim lečenja može biti praćen upotrebom visokih doza („Lečenje umereno velikim dozama SODIOFOLINA“) ili upotrebom malih doza („Lečenje malim dozama SODIOFOLINA“).


    Ako ste uzeli više leka SODIOFOLIN nego što je trebalo

    Vrlo je malo verovatno da dobijete lek SODIOFOLIN više nego što je trebalo. U toku terapije Vi ćete biti pod stalnim nadzorom lekara i medicinske sestre što će obezbediti bezbednu i pravilnu primenu leka.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek SODIOFOLIN

    U toku terapije Vi ćete biti pod stalnim nadzorom lekara i medicinske sestre što će obezbediti bezbednu i pravilnu primenu leka.


    Ako naglo prestanete da uzimate lek SODIOFOLIN


    U toku terapije Vi ćete biti pod stalnim nadzorom lekara i medicinske sestre što će obezbediti bezbednu i pravilnu primenu leka.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i svi lekovi, i lek SODIOFOLIN može imati neželjena dejstva.


    Sledeća neželjena dejstva su primećena nakon primene leka SODIOFOLIN

    • Povremeno se mogu javiti alergijske reakcije npr. osip kože praćen svrabom, oticanje lica, šaka, usana, otežano disanje, bol u grudima i ošamućenost. Ukoliko primetite neki od ovih simptoma odmah konsultujte Vašeg lekara ili zdravstvenu ustanovu.

    • Gastrointestinalni poremećaji, razdražljivost, i depresija nakon većih doza

    • Povremeno se može javiti groznica

    • Retko je zapaženo povećanje učestalosti epileptičnih napada


      SODIOFOLIN može pojačati dejstvo i neželjena dejstva fluorouracila, leka protiv malignog tumora.


      Najčešće prijavljena neželjena dejstva ove kombinovane terapije su:

    • teški prolivi (vodene stolice) su primećeni kod pacijenata koji su bili pod terapijom u nedeljnom režimu

      „Lečenje umereno visokim dozama fluorouracila“

    • nedostatak tečnosti u organizmu,

    • zapaljenja usne duplje (ulkusi usne duplje)

    • leukopenija (smanjenje broja belih krvnih zrnaca).


      Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko Vam se pojavi zapaljenje usne duplje (blagi do umereni ulkusi usne duplje) ili proliv (vodene stolice ili pokreti creva) dva puta dnevno.


      Manje česta dejstva su:


    • primećene infekcije,

    • trombocitopenija (smanjenje broja krvnih pločica),

    • mučnina sa ili bez povraćanja,

    • zatvor,

    • opšti osećaj slabosti,

    • alopecija (gubitak kose),

    • dermatitis (zapaljenje kože)

    • anoreksija (gubitak apetita).


    Ako primetite bilo koje simptome koji bi mogli biti neželjena reakcija na lek SODIOFOLIN, kao i one koji nisu pomenuti u ovom uputstvu, odmah obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.


  5. KAKO ČUVATI LEK SODIOFOLIN


    Čuvati van domašaja i vidokruga dece.


    Rok upotrebe


    3 godine

    Lek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe označenog na pakovanju. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

    Lekar ili medicinska sestra koja Vam daje ovaj lek će voditi računa da ne istekne rok upotrebe označen na etiketi.


    Čuvanje


    Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C, u originalnom pakovanju (radi zaštite od svetlosti).


    Nakon mešanja sa fluorouracilom ili razblaženja sa 0,9%-nim rastvorom natrijum-hlorida hemijska i fizička stabilnost u roku upotrebe je dokazana za 72 sata na 20-25oC.

    Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah primeniti. Ukoliko se ne primeni odmah, korisnik snosi odgovornost za uslove i vreme čuvanja i normalno ne treba da bude duže od 24 sata pri temperaturi od 2-8oC osim u slučaju da je razblaženje sprovedeno u kontrolisanim i validnim aseptičnim uslovima.


    Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

    Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek SODIOFOLIN


Sadržaj aktivne supstance:

Sodiofolin 50 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju sadrži 54,56 mg/mL dinatrijum-folinata što je ekvivalentno 50 mg/ml folinske kiseline.


1 bočica sa 2 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži: 109,3 mg dinatrijum-folinata što je ekvivalentno 100 mg folinske kiseline.

1 bočica sa 4 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 218,6 mg dinatrijum-folinata što je ekvivalentno 200 mg

folinske kiseline.

1 bočica sa 6 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 327,9 mg dinatrijum-folinata što je ekvivalentno 300 mg folinske kiseline.

1 bočica sa 7 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 382,55 mg dinatrijum-folinata što je ekvivalentno 350 mg folinske kiseline.

1 bočica sa 8 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 437,2 mg dinatrijum-folinata što je ekvivalentno

400 mg/1ml folinske kiseline.


Sadržaj pomoćnih supstanci:

Natrijum-hidroksid, hlorovodonična kiselina, voda za injekcije.


Kako izgleda lek SODIOFOLIN i sadržaj pakovanja


Izgled:

Bezbojan do žut rastvor, bez vidljivih čestica. Pakovanje:

1 bezbojna staklena bočica, hidrolitičke otpornosti tip I, je zatvorena gumenim čepom od brombutila i

aluminijumskim „flip-off“ zatvaračem sadrži po 2 ml, 4 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml rastvora za injekciju/infuziju. 1 složiva kartonska kutija sadrži 1 staklenu bočicu sa Uputstvom za lek.


Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: Quatalia d.o.o.,

Reljina 4/3, 11 000 Beograd, Republika Srbija.


Proizvodjač: medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Nemačka


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Novembar 2012.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:

Sodiofolin 100mg/2ml, 515-01-3169-12-001 od 26.12.2012.

Sodiofolin 200mg/4ml, 515-01-3170-12-001 od 26.12.2012.

Sodiofolin 300mg/6ml, 515-01-3171-12-001 od 26.12.2012.

Sodiofolin 350mg/7ml, 515-01-3172-12-001 od 26.12.2012.

Sodiofolin 400mg/8ml, 515-01-3950-12-001 od 26.12.2012.


-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim radnicima


Terapijske indikacije

Dinatrijum-folinat se primenjuje:



Napomena:

Perzistentno visoki nivoi metotreksata u serumu se mogu očekivati u terapiji malim dozama metotreksata posebno kod pleuralnih efuzija, ascitesa, renalne insuficijencije i neadekvatnog unosa tečnosti u toku terapije metotreksatom.


Doziranje i način primene


Sodiofolin 50 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju se primenjuje intravenski, bilo nerazblažen kao injekcija, bilo kao infuzija nakon razblaženja (za razblaženje videti tačku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka).


Dinatrijum-folinat ne treba primenjivati intratekalno.


Dinatrijum folinat u kombinaciji sa 5-fluorouracilom u terapiji citotoksicima


Kombinovana primena dinatrijum-folinata i 5-fluorouracila je rezervisana za lekare koji imaju iskustva sa kombinovanjem folinata sa 5-fluouracilom u terapiji citotoksicima.


Dole navedeni terapijski protokoli doziranja su testirani u kliničkim studijama koje su sprovedene na velikom broju pacijenata, odraslim i starijim osobama sa uznapredovalim ili metastatskim kolorektalnim karcinomom. Stoga, ovi protokoli treba da čine bazu terapijske odluke, obzirom da nije moguće utvrditi da li je neki od ovih režima značajniji u odnosu na preostale protokole.

Ne postoje podaci o primeni ove kombinacije kod dece.


  1. Nedeljni režim


    1. Srednje visoke doze fluorouracila


      500 mg/m2 folinske kiseline (= 546,5 mg/m2 dinatrijum-folinata) kao i.v. infuzija u toku perioda od 2 sata plus 600 mg/m2 fluorouracila kao i.v. bolus injekcija 1 sat od započinjanja infuzije dinatrijum-folinatom. Ponoviti jednom nedeljno u trajanju od ukupno 6 nedelja (= 1 ciklus).

      Ponoviti ciklus nakon dvonedeljne pauze, a broj ciklusa će zavisiti od terapijskog odgovora.


      Modifikacija doze fluorouracila

      Doziranje fluorouracila treba korigovati u skladu sa primećenim toksičnim pojavama: Gastrointestinalni toksični efekti po WHO skali ≥ 1: Smanjenje na 500 mg/m2

      Naredni ciklus treba primeniti kada se nalazi u potpunosti normalizuju.


      Toksične pojave u koštanoj srži po WHO skali ≥ 1: Smanjenje na 500 mg/m2

      Naredni ciklus treba primeniti kada su nalazi kao navedeni: Leukociti > 3 000/µL

      Trombociti > 100 000/µL


    2. Visoke doze fluorouracila


      500 mg/m2 folinske kiseline (= 546,5 mg/m2 dinatrijum-folinata) kao i.v. infuzija u trajanju od 1-2 sata a zatim 2 600 mg/m2 fluorouracila kao kontinuirana infuzija u toku 24 sata.

      Ponoviti jednom nedeljno u trajanju od ukupno 6 nedelja (= 1 ciklus).


      Ponoviti ciklus nakon dvonedeljne pauze, a broj ciklusa će zavisiti od terapijskog odgovora. Modifikacija doze fluorouracila

      Doziranje fluorouracila treba korigovati u skladu sa primećenim toksičnim pojavama:


      Kardiotoksičnost opasna po život: Prekid terapije Toksične pojave u koštanoj srži WHO klase ≥ 3: Redukcija za 20%

      Primena narednog ciklusa kada su nalazi kao navedeni: Leukociti > 3 000/µL

      Trombociti > 100 000/µL

      Gastrointestinale toksične pojave WHO klase ≥ 3: Redukcija za 20%


  2. Mesečni režim


    1. Srednje visoke doze dinatrijum- folinata


      200 mg/m2 folinske kiseline (= 218,6 mg/m2 dinatrijum-folinata) dnevno, a potom 370 mg/m2 fluorouracila dnevno, oba data kao i.v. bolus injekcija. Ponoviti tokom 5 uzastopnih dana (= 1 ciklus).


      Ponoviti ciklus nakon 4 nedelje, 8 nedelja i svakih 5 nedelja nakon toga. Broj ciklusa će zavisiti od terapijskog odgovora.


      Modifikacija doze fluorouracila

      Doziranje fluorouracila treba korigovati u svakom sledećem ciklusu u skladu sa primećenim toksičnim pojavama (WHO) kako je navedeno:


      WHO toksična pojava 0: Povećanje dnevne doze za 30 mg/m2

      WHO toksična pojava 1: Nepromenjena dnevna doza

      WHO toksična pojava ≥2: Redukcija dnevne doze za 30 mg/m2


    2. Male doze dinatrijum- folinata


20 mg/m2 folinske kiseline (= 21,86 mg/m2 dinatrijum-folinata) dnevno, a potom 425 mg/m2 fluorouracila dnevno, oba data kao i.v. bolus injekcija. Ponoviti tokom 5 uzastopnih dana (= 1 ciklus).


Ponoviti ciklus nakon 4 nedelje, 8 nedelja i svakih 5 nedelja nakon toga. Broj ciklusa će zavisiti od terapijskog odgovora.


Modifikacija doze fluorouracila

U odsustvu toksičnih pojava (posebno kada nema značajnih toksičnih pojava na koštanu srž i nema nehematoloških neželjenih dejstava tokom pauze) se preporučuje povećanje doze fluorouracila za 10% u svakom slučaju.


Prevencija manifestacija intoksikacije u terapiji metotreksatom (terapija spasa):


Primena dinatrijum-folinata u profilaktičke svrhe je rezervisana samo za lekare koji imaju iskustva u primeni terapije visokim dozama metotrekstata.


Profilaktička primena dinatrijum-folinata sa metotreksatom može početi kao što je navedeno, bez čekanja rezultata kontrole nivoa metotreksata u serumu i doziranje se može naknadno korigovati u skladu sa dobijenim rezultatima nivoa metotreksata u serumu.

Primenu metotreksata u dozi od ≥ 100 mg/m2 (telesne površine) mora slediti primena dinatrijum-folinata. Nema uopštenih preporuka za doziranje i način primene dinatrijum-folinata kao antidota pri terapiji visokim dozama metotreksata. Navedeno doziranje je dato samo kao primer.

Terapija spasa dinatrijum-folinatom nakon intravenske primene metotreksata (MTX):



Nivo MTX u serumu 24-30 sati nakon primene MTX

Doza dinatrijum-folinata

(mg/m2 telesne površine) izračunato kao folinska kiselina i dozni interval (u satima)


Trajanje terapije

1,0 x 10-8 mol/L

do

1,5 x 10-6 mol/L


10 do 15 mg/m2 svakih 6 sati


48 sati

1,5 x 10-6 mol/L do

5,0 x 10-6 mol/L


30 mg/m2 svakih 6 sati

do nivoa MTX u serumu od

< 5 x 10-8 mol/L


> 5,0 x 10-6 mol/L


60 do 100 mg/m2 svakih 6 sati

do nivoa MTX u

serumu od

< 5 x 10-8 mol/L

Početak terapije spasa


Ne kasnije od 18 do 30 sati nakon započinjanja intravenske primene metotreksata. Završetak terapije spasa

Najranije 72 sata nakon započinjanja intravenske primene metotreksata. Po završetku terapije spasa, nivo metotreksata treba da bude niži od 10-7 mol/L, poželjno je ispod 10-8 mol/L.


„Prekomerna terapija spasa“ može ugroziti efikasnost metotreksata. Neadekvatnom terapijom spasa, moguća je pojava ozbiljnih toksičnih neželjenih dejstava pri terapiji velikim dozama metotreksata.


Kontraindikacije

Preosetljivost na dinatrijum-folinat ili bilo koji ekscipijens.


Kombinacija dinatrijum-folinata i fluorouracila nije indikovana kod:


Kod pacijenata koji imaju simptome gastrointestinalnih toksičnih efekata ili bilo kakve ozbiljne simptome, ne sme se započeti ili se nastaviti sa terapijom dinatrijum-folinatom u kombinaciji sa fluorouracilom, dokle god se ovi simptomi ne povuku u potpunosti. Pacijente sa dijarejom treba sa posebnom pažnjom nadzirati dokle god se dijareja ne povuče, obzirom da se može javiti rapidno kliničko pogoršanje koje dovodi do smrti (videti tačke Doziranje i način primene, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Dinatrijum-folinat nije pogodan za terapiju perniciozne anemije ili drugih anemija nastalih usled deficijencije vitamina B12. Iako se može javiti hematološka remisija, neurološke manifestacije ostaju progresivne.


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Dinatrijum-folinat treba primenjivati samo pod direktnom supervizijom stručnjaka koji poseduje iskustvo u primeni hemioterapijskih lekova kod karcinoma.


Dinatrijum-folinat ne treba davati istovremeno sa antineoplastičkim antagonistima folne kiseline (npr. metotreksat) u cilju modifikovanja ili isključivanja kliničkih toksičnih efekata, obzirom da terapijski efekti antagonista mogu biti poništeni osim u slučaju predoziranja antagonistima folne kiseline – vidi niže.


Pa ipak, istovremena primena dinatrijum-folinata neće inhibirati antibakterijsku aktivnost drugih antagonista folne kiseline kao što su trimetoprim i pirimetamin.


U kombinovanom režimu sa fluorouracilom, toksični efekti fluorouracila se mogu povećati ili promeniti dinatrijum-folinatom. Najčešće manifestacije su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja koja se može kontrolisati primenjenom dozom. Kada se dinatrijum-folinat primenjuje u kombinaciji sa fluorouracilom, doza fluorouracila se, u slučaju toksičnih efekata, mora redukovati više nego u monoterapiji fluorouracilom. Primećeni toksični efekti kod pacijenata lečenih kombinacijom lekova su kvalitativno slični onim toksičnim efektima koji su primećeni kod primene samo fluorouracila. Najčešće su primećeni gastrointestinalni toksični efekti i mogu biti ozbiljniji ili čak opasni po život (pogotovo stomatitis i dijareja). U teškim slučajevima, terapiju čini prekid primene dinatrijum-folinata i fluorouracila i primena suportivne intravenske terapije. Pacijentima treba reći da odmah obaveste svog lekara u slučaju da se javi stomatitis (blage do umerene ulceracije) i/ili dijareja dva puta dnevno (vodene stolice) (takodje videti Doziranje i način primene).


Potrebna je posebna pažnja pri terapiji starijih ili nemoćnih pacijanata, jer je kod ovih pacijenata povećan rizik od težih toksičnih efekata.


Pri terapiji slučajnog predoziranja antagonistima folne kiseline, dinatrijum-folinat treba primeniti što je brže moguće. Sa povećanjem intervala izmedju primene antifolata (npr. metotreksata) i primene dinatrijum- folinata, smanjuje se efikasnost dinatrijum-folinata u neutralisanju toksičnih efekata. Neophodno je praćenje koncentracija metotreksata u serumu u cilju odredjivanja optimalne doze i dužine trajanja terapije dinatrijum-folinatom. Odložena ekskrecija metotreksata može biti izazvana patološkom akumulacijom tečnosti (npr. ascites, pleuralna efuzija), renalnom insuficijencijom, neadekvatnom hidratacijom ili primenom nesteroidnih antiinflamatornih lekova ili salicilata. Pod odredjenim okolnostima, mogu biti indikovane velike doze dinatrijum-folinata ili njegova produžena primena.


Dinatrijum-folinat nema efekta na nehematološke toksične efekte metotreksata kao što je nefrotoksičnost koja je rezultat precipitacije leka i/ili metabolita u bubrezima.


Kod pacijenata sa epilepsijom koji se leče fenobarbitalom, fenitoinom ili primidonom, postoji rizik od povećanja učestalosti napada usled sniženja koncentracija antiepileptika u plazmi. Preporučuje se klinički nadzor, eventualno nadzor koncentracija u plazmi i ukoliko je neophodno podešavanje doze antiepileptika u toku i nakon prekida primene dinatrijum-folinata (videti Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Dinatrijum-folinat je antidot za antagoniste folne kiseline – na primer metotreksat. Nakon primene metotreksata, predoziranje dinatrijum-folinatom može dovesti do gubitka efekta terapije metotreksatom („prekomerna terapija spasa“).


Istovremena primena dinatrijum-folinata neutralizuje antineoplastičku aktivnost metotreksata i pojačava citotoksične efekte fluorouracila.


Često su prijavljena sledeća neželjena dejstva pri istovremenoj primeni dinatrijum-folinata i fluorouracila: dijareja, dehidratacija, stomatitis i leukopenija. Ne tako često primećene su infekcije, trombocitopenija, mučnina, povraćanje, konstipacija, nelagodnost, alopecija, dermatitis i anoreksija.


Dijareje opasne po život su primećene pri primeni 600 mg/m2 fluorouracila (i.v. bolus jednom nedeljno) zajedno sa dinatrijum-folinatom. Kada se dinatrijum-folinat i fluorouracil primenjuju u kombinaciji, mora se redukovati doza fluorouracila više nego u monoterapiji fluorouracilom.


Neophodan je oprez pri istovremenoj primeni fenobarbitala, primidona, fenitoina: sniženi su nivoi u plazmi enzimskih induktora antikonvulzivnih lekova usled povećanja hepatičkog metabolizma za koji su folati jedan od kofaktora (vidi Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Primena u periodu trudnoće i dojenja


Terapija metotreksatom je kontraindikovana u periodu trudnoće i dojenja. Stoga nije primenjiva prevencija posledica terapije metotreksatom.


Kombinovana terapija dinatrijum-folinatom i fluorouracila je kontraindikovana tokom perioda trudnoće i dojenja.


Nema dostupnih podataka o efektima folinske kiseline na fertilnost i opšta reproduktivna svojstva.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Malo je verovatno da dinatrijum-folinat utiče na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Opšte stanje pacijenta je mnogo značajnije nego bilo koji efekat izazvan lekom.


Neželjena dejstva

Neželjena dejstva dinatrijum-folinata su retka ali se povremeno javljaju stanja pireksije nakon parenteralne primene. Mogu se javiti izolovani slučajevi alergijskih reakcija – hipersenzitivnost, uključujući anafilaktoidne reakcije i urtikariju. Pri primeni visokih doza primećeni su gastrointestinalni poremećaji, agitiranost i depresija. U retkim slučajevima zapaženo je povećanje frekvence epileptičnih napada.


Dinatrijum-folinat pojačava toksične efekte 5-fluorouracila (vidi Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Predoziranje


Kada se primenjuje metotreksat, predoziranje dinatrijum-folinatom može rezultirati smanjenjem efikasnosti metotreksata („prekomerna terapija spasa“).


Ukoliko se javi predoziranje kombinacijom fluorouracila i Sodiofolina 50 mg/mL rastvora za injekciju ili infuziju, neophodno je pratiti instrukcije za predoziranje fluorouracilom.


Farmakodinamski podaci


Farmakoterapijska grupa: Lekovi za detoksikaciju u terapiji antineoplasticima


ATC kod: V03AF06


Folinska kiselina je formil derivat tetrahidrofolne kiseline odnosno aktivna forma folne kiseline. Uključena je u različite metaboličke procese uključujući sintezu purina, sintezu pirimidin nukleotida i metabolizam amino kiselina.


Biohemijska opravdanost kombinacije dinatrijum-folinata i fluorouracila:

Fluorouracili između ostalog inhibiše sintezu DNA vezujući se za timidilat sintetazu. Kombinacija dinatrijum- folinata i fluorouracila rezultira formiranjem stabilnog trostrukog kompleksa koji se sadrži od timidilat sintetaze, 5-fluorodeoksi uridinmonofosfata i 5,10 metilentetrahidrofolata.


To dovodi do produžene blokade timidilat sintetaze sa pojačanom inhibicijom DNA biosinteze, koja rezultira većom citotoksičnošću u poredjenju sa monoterapijom fluorouracilom.


Farmakokinetički podaci


Bioekvivalencija

Sprovedene su farmakokinetičke studije kako bi se pokazala bioekvivalencija dinatrijum-folinata u poređenju sa odobrenim referentnim lekom. Ispunjeni su utvrđeni kriterijumi bioekvivalencije u odnosu na farmakokinetičke parametre za D- i L-folinsku kiselinu i za metabolite 5-metiltetrahidrofolne kiseline. Kalcijum-folinat i dinatrijum-folinat rastvori su bioekvivalentni.


Distribucija

Nije poznat volumen distribucije folinske kiseline. Nakon i.v. primene, maksimalne vrednosti osnovne supstance u plazmi (D/L-formiltetrahidrofolne kiseline, folinska kiselina) su primećene nakon 10 minuta.


Metabolizam

Aktivna izomerna forma L-5-formiltetrahidrofolna kiselina se brzo metaboliše do 5-metiltetrahidrofolne kiseline u jetri. Pretpostavlja se da ova konverzija nije u vezi sa prusustvom dihidrofolat redukataze i javlja se brže i kompletnije nakon oralne nego nakon parenteralne primene.


Ekskrecija

Inaktivna izomerna forma D-5-formiltetrahidrofolna kiselina se izlučuje praktično kompletno nepromenjena putem bubrega. Aktivna izomerna forma L-5-formiltetra hidrofolna kiselina se parcijalno izlučuje nepromenjena putem bubrega ali se pretežno metaboliše do folne kiseline.


Pretklinički podaci o bezbednosti leka


Nisu sprovedeni testovi toksičnih efekata kombinovane primene sa fluorouracilom.

Nema drugih značajnih podataka za korisnika koji već nisu navedeni u relevantnim odeljcima Sažetka karakteristika leka.


Lista ekscipijenasa


Natrijum-hidroksid, za korekciju pH; Hlorovodonična kiselina; za korekciju pH; Voda za injekcije.


Inkompatibilnost


Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim koji su pomenuti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.


Rok upotrebe

3 godine.


Nakon mešanja sa fluorouracilom ili razblaženja sa 0,9%-nim rastvorom natrijum-hlorida (vidi 6.6): hemijska i fizička stabilnost u roku upotrebe je dokazana za 72 sata na 20-25oC.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah primeniti. Ukoliko se ne primeni odmah, korisnik snosi odgovornost za uslove i vreme čuvanja i normalno ne treba da bude duže od 24 sata pri temperaturi 2-8oC osim u slučaju da je razblaženje sprovedeno u kontrolisanim i validnim aseptičnim uslovima.

Ovaj lek ne treba koristiti nakon isteka roka upotrebe.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Čuvati u frižideru na temperaturi od 2 – 8oC.

Čuvati u originalnom pakovanju (radi zaštite od svetlosti).

Za uslove čuvanja razblaženog leka, videti odeljak Rok upotrebe.


Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže


1 Bezbojna staklena bočica, hidrolitičke otpornosti tip I, je zatvorena gumenim čepom od brombutila i aluminijumskim „flip-off“ zatvaračem sadrži po 2 ml, 4 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml rastvora za injekciju/infuziju.


1 složiva kartonska kutija sadrži 1 staklenu bočicu sa Uputstvom za lek.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Sodiofolin 50 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju se primenjuje intravenski, bilo nerazblažen kao injekcija, bilo kao infuzija nakon razblaženja. Priprema rastvora za infuziju se mora izvršiti u aseptičnim uslovima. Rastvor za injekciju/infuziju se može razblažiti 0,9%-nim rastvorom natrijum-hlorida.

Sodiofolin 50 mg/ml je kompatibilan sa fluorouracilom.

Mogu se koristiti samo bistri rastvori bez vidljivih čestica.


Samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.